Spécification spatiale des voies d'intégrité de la fourche de réplication – Space-ForkIn

L’organisation 3D des génomes eucaryotes au sein d’un noyau compartimenté est un déterminant majeur du métabolisme de l’ADN et de la stabilité génétique. Pourtant, bien que ce soit au cours de la réplication de l'ADN que l'intégrité du génome est la plus vulnérable, nos connaissances actuelles sur le rôle de l’organisation du noyau dans le choix du mode de réparation des fourches de réplication restent embryonnaires. Le projet Space-ForkIn s’appuie sur des travaux pionniers du consortium, montrant que la périphérie nucléaire définit un compartiment favorable à la protection des fourches et à des modes de réparation conservatifs. Notre stratégie intégrative propose ainsi d’étendre ce concept d’environnement protecteur à différents compartiments nucléaires et situations de stress réplicatif (WP1) ; de déchiffrer les mécanismes moléculaires mis en jeu en identifiant le répertoire des facteurs protéiques impliqués, en fonction des compartiments nucléaires (WP2) ; et d’établir l’impact de la régulation spatiale des modifications post-traductionnelles (ubiquitine et SUMO) et des mécanismes de surveillance sur ces processus. Ces questions seront abordées en combinant des approches génétiques et moléculaires dans des modèles de levure, à des méthodologies innovantes en génomique et protéomique apportant une résolution spatiale. Les trois partenaires du consortium apporteront des expertises complémentaires dans la biologie de la réplication, des télomères et de l'organisation nucléaire, permettant d'étendre nos connaissances sur la contribution de l'architecture du noyau dans la gestion de l'instabilité génomique induite par le stress réplicatif.