Intégration des variants structuraux dans les études d'association pangénomiques – PanSV

Les variants structuraux (VS) sont définis comme les variants génomiques affectant 50 nucléotides ou plus. Ils peuvent prendre plusieurs formes allant de simples délétions ou insertions à des réarrangements plus complexes composés de plusieurs types de variants tels qu'inversions, translocations et duplications. La majorité des VSs sont peu étudiés du fait des difficultés techniques pour les identifier. L'impact des VSs est aussi plus difficile à prédire, car ils affectent souvent plusieurs éléments génomiques ou participent à des mécanismes épigénétiques.
Bien que le séquençage de fragments courts d'ADN ("lectures courtes") soit très utilisé aujourd'hui, il ne permet pas d'identifier tous les VSs. Le séquençage lectures longues, au contraire, peut identifier des VSs à une meilleure résolution, mais souffre d'un cout élevé. Nous avons montré que ces mêmes VSs peuvent être génotypés à partir de séquençage lectures courtes grâce à l'utilisation des pangénomes. Un pangénome représente plusieurs génomes et permet d'enrichir le génome de référence avec des variants connus.
Je propose de réanalyser les données de séquençage de grosses cohortes, comme la bio banque UK Biobank, pour tester l'association entre VSs et maladies chez l'humain. En incluant les VSs dans ces études, le but est d'identifier de nouveaux facteurs de risque génétiques ou de trouver le variant causal d'associations connues.
Les nouveaux outils informatiques spécialisés seront combinés à des évaluations expérimentales pour valider nos résultats. Dans un premier temps, je propose de valider notre approche sur l'hémochromatose, une maladie caractérisée par un facteur génétique de risque connu, mais dont la pénétrance est incomplète. Ce projet posera les fondations pour l'application de cette approche à d'autres maladies. C'est en intégrant les nouvelles variations génomiques que nous expliquerons une partie de «l'héritabilité manquante » observée pour de nombreux traits.