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Comment les oestrogènes coordonnent la fertilité et l'homéostasie énergétique dans le systène nerveux central: Dissection des mécanismes moléculaires du récepteur des Oestrogènes ERalpha – BENEFIT_Ukraine

Résumé de soumission

L'obésité augmente à travers le monde et les traitements pharmacologiques actuellement disponibles ne sont pas suffisamment efficaces. La sévérité de l'obésité en fonction du sexe est influencée par des facteurs biologiques, en particulier les hormones sexuelles. Les œstrogènes, et principalement le 17ß-œstradiol (E2), jouent un rôle majeur dans la reproduction, mais sont également impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique. Ce couplage entre fertilité et homéostasie énergétique assure probablement que la fertilité n'est effective que lorsque l'environnement métabolique y est favorable. Ce couplage s'opérerait dans l'hypothalamus, où résident les terminaisons axonales des neurones libérant l'hormone gonadotrophine (GnRH). La libération de la GnRH dans le système porte de l'éminence médiane induit la libération des gonadotrophines (LH et FSH) à un temps donné du cycle ovarien, en raison d'un rétro-contrôle positif ou négatif par l’E2 sur l'axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique (effet bi-modal de l'E2). Au niveau des noyaux hypothalamiques, l'homéostasie est également fortement régulée, afin de limiter le trafic de molécules entre la circulation périphérique et le système nerveux central (SNC). Dans l'hypothalamus, la fonction de barrière hémato-encéphalique est assurée par des cellules gliales spécialisées appelées tanycytes, dont les corps cellulaires bordent le plancher du troisième ventricule. Ces tanycytes semblent agir comme les pivots de ces processus en contrôlant dynamiquement la sécrétion de neuropeptides dans le système vasculaire porte de l'éminence médiane et en adaptant leur morphologie en fonction de l'état physiologique de l'individu.

L'objectif général de BENEFIT sera donc de déterminer comment les œstrogènes dans cette interface sang/noyau arqué hypothalamique (tanycytes et vaisseaux fenêtrés) contrôlent l'accès des signaux métaboliques aux structures hypothalamiques contrôlant l'homéostasie alimentaire et énergétique et comment les oestrogènes agissent pour orchestrer la plasticité neurogliale nécessaire à la libération de GnRH pulsatile cruciale pour la fertilité et pour prévenir le syndrome des ovaires polykystiques. L’E2 agit en se fixant sur le récepteur des oestrogènes ERa qui a des actions nucléaires et membranaires, pouvant potentiellement expliquer l'effet bi-modal de l'E2 au cours du cycle ovarien, mais aussi le couplage avec l'homéostasie énergétique. Des modèles de souris génétiquement modifiées avec une perte respective de fonction des effets membranaires et nucléaires d'ERa ont été développées dans le consortium.

Les objectifs spécifiques du projet sont:

WP1- de déterminer l'effet du cycle ovarien sur les modifications de la barrière hémato-hypothamique (tanycytes et vaisseaux fenêtrés) et la prise alimentaire, et le rôle de VEGF-A dans ce processus.
WP2-Etudier le rôle de l'expression de ERa dans les tanycytes dans le contrôle de l'homéostasie énergétique et de la fertilité grace à l’injection deTat-Cre dans le 3è ventricle de souris ERaLoxP/loxP.
WP3 - Explorer les rôles respectifs d'ERa nucléaires et membranaires de l'axe gonadotrope pour la fertilité et sur les modifications de la barrière hémato-hypothamique (tanycytes et vaisseaux fenêtrés)
WP4- Etudier l'impact d'un régime obésitogène dans nos modèles de souris ERa mutés présentant des ovaires polykystiques et étudier comment cela impacte les jonctions de la barrière hémato-hypothamique et le métabolisme
WP5-Analyser le polymorphisme et les éventuelles mutations du gène ERa dans une cohorte de femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques.

Ce travail permettra de mieux comprendre : i) la cause de certaines formes d'altérations métaboliques chez les femmes et ii) le contrôle central de l'homéostasie énergétique par les estrogènes , visant à réduire le syndrome métabolique et à traiter les causes d'infertilité ou au moins ses complications.

Coordination du projet

Francoise LENFANT (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inserm I2MC INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE

Aide de l'ANR 35 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 6 Mois

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