Exposition au chlordécone et fertilité féminine – KARU FERTIL

- Approche épidémiologique : A l'inclusion, les femmes remplissent un questionnaire avec des informations sur leurs antécédents reproductifs, leurs caractéristiques socio-démographiques, leur consommation de tabac et d'alcool, leur lieu de naissance et leurs lieux et durée de résidence aux Antilles. Des échantillons de sang sont prélevés et sur la base du dossier médical, toutes les pathologies potentiellement liées à l'infertilité féminine seront enregistrées, y compris la présence d'endométriose, le syndrome des ovaires polykystiques, et une diminution réserve ovarienne selon le seuil des critères de Bologne. Pendant l'hystérosonographie : des écouvillons vaginaux et endométriaux seront collectés pour étudier le microbiome vaginal et endométrial. Lors de la première ponction ovarienne : Pour les femmes qui subiront une ponction ovarienne dans le cadre de leur gestion de fertilité, le liquide folliculaire sera conservé. Deux ans après l'inclusion : les informations sur le traitement de procréation assistée seront collectées sur la base des dossiers médicaux. 634 femmes seront recrutées.

Analyse statistique : La mesure de la chlordécone sérique sera réalisée par HPLC couplée à MS/MS (LOQ=61;0,06 ng/mL). L’utilisation d’un modèle récent de PBPK au chlordécone humain permettra d’affiner l’exposition estimée au chlordécone. D’autres polluants organiques persistants fréquemment détectés aux Antilles (PCB, DDE..) et soupçonnés d’altérer la fertilité féminine seront également mesurés. Les marqueurs de réserve ovarienne seront analysés comme variables continues à l'aide de régressions linéaires multiples (AMH) et de régressions de Poisson (AFC) en examinant les niveaux de chlordécone par terciles et en tant que variables continues, et ajustés pour les facteurs de confusion potentiels (âge, indice de masse corporelle, tabagisme, etc.). Des analyses stratifiées par classe d'âge seront également effectuées. Des analyses supplémentaires incluant d'autres POP seront réalisées en utilisant des approches mono-polluant et multi-polluants. La stratégie d’analyse sera comparable pour chaque issue de santé analysée et les autres expositions d’intérêt.

- Approche sociologique : Des entretiens semi-directifs seront menés auprès d'un échantillon de femmes incluses dans l'étude épidémiologique (n=40 attendu) et d'un échantillon d'agents de santé prenant en charge l'infertilité des couples en Guadeloupe (n=20 attendu). Les entretiens suivront un guide d’entretien avec une question d'ouverture et une liste de thèmes à aborder (connaissance du chlordécone, d'autres facteurs environnementaux tels que les perturbateurs endocriniens, parcours d'infertilité, sentiment d'injustice, etc.). Ces entretiens seront analysés thématiquement à l'aide d'un logiciel d'analyse textuelle tel que N-Vivo.

La première année du projet a été dédiée à sa mise en place et notamment aux démarches réglementaires : écriture du protocole au format attendu par le CPP, lettre d’information, création des questionnaires de la partie épidémiologique du projet, mise en place du circuit des patientes et des prélèvements biologiques de la recherche.

L’ensemble de ces éléments ont été soumis en mai 2023 au CHU de la Guadeloupe promoteur de l’étude. Il y a eu dans les suites plusieurs allers-retours entre le CHU de la Guadeloupe et le CPP. La principale difficulté a été un refus du CPP sur la partie sociologique du projet malgré plusieurs argumentaires de notre part. La partie épidémiologique du projet ainsi été validée par le CPP en novembre 2023 et nous avons dû initier d’autres démarches réglementaires pour la partie sociologique (comité d’éthique validé mars 2024).

Pour la partie épidémiologique, suite à l’avis favorable du CPP une infirmière de recherche a été recrutée pour le projet. Elle a débuté le 8 janvier 2024 et après 3 semaines de formations les premières inclusions ont débuté en février 2024. Au 31 Décembre 2024, nous avons inclus 183 patientes.

Pour la partie sociologique, suite à l'accord du comité d'éthique du CHU de la Guadeloupe, nous avons recruté une chercheuse post-doctorante qui a débuté en novembre 2024.

En complément de la mise en place des volets épidémiologiques et sociologiques, l'année 2024 a été marquée pour le projet par deux avancées :

- d'un point de vue analytique, l'équipe de l'Institut Pasteur de Guadeloupe a développé une méthode d’extraction simultanée de dosage du chlordécone et de 14 autres POPs (α−HCH, β-HCH, γ-HCH, pp’ DDE, pp' DDT, HCB, Mirex, PCB 28, 52, 101, 118, 138, 153 et 180) dans le sérum humain (2ml) suivie d’analyses par GC et LC-MS/MS. Ce développement a permis d’obtenir les performances analytiques de la méthode pour le dosage en simultanée du chlordécone et des autres POPS par LC-MS/MS et GC-MS/MS. Le laboratoire disposera en 2025 d’une GC-MS/MS plus sensible où sera revalider la méthode afin d’analyser les échantillons de l’étude KARUFERTIL. Une présentation a été faite sous forme d'un poster à la 52ème édition du Groupement Français des Pesticides. Une publication de cette méthode est prévue pour 2025.

- d'un point de vue épidémiologique, compte tenu de l'absence de données sur l'exposition au chlordécone et la fertilité féminine et dans l'attente des résultats de l'étude en cours, nous avons analysé les données de 668 femmes incluses dans la cohorte TIMOUN entre 2004 et 2007 et pour lesquelles une mesure de chlordécone avait été faite pendant la grossesse et un délai nécessaire à concevoir était disponible. Nous avons utilisé un modèle de Cox à temps discret pour calculer le lien entre les niveaux de chlordécone de la femme et la fécondabilité des couples en ajustant sur les facteurs de confusions potentiels. Une publication sera finalisée début 2025.

Le recrutement des patientes pour la partie épidémiologique du projet se fera sur deux ans (jusqu'au 1er février 2026). Les analyses statistiques et la rédaction du rapport et des articles scientifiques seront effectuées dans les suites. Pour la partie sociologique du projet, nous espérons débuter cette partie au printemps 2024 une fois les démarches réglementaires finalisées.

Les objectifs initiaux du projet financé par l’ANR sont donc intégralement engagés. Nous avons également profité en complément de la mise en place de l’étude épidémiologique pour ajouter d’autres objectifs pour lesquels nous recherchons des financements complémentaires. Il s'agira en plus de recueillir les éléments sur les prises en charge en FIV/ICSI. En complément, à partir des prélèvements recueillis, nous souhaitons également doser des métaux lourds dans le sang, réaliser des approches non-ciblées d’exposition et de métabolomique dans différentes matrices (sang et liquide folliculaire) et réaliser des analyses de microbiotes dans les prélèvements vaginal et endométrial. Ces objectifs complémentaires sont particulièrement pertinents pour étudier le lien entre ces expositions et l’exposition au chlordécone, étudier les liens entre ces expositions et la réserve ovarienne et les autres pathologies de l’infertilité féminine et les issues de prises en charge en AMP. Il serait également particulièrement pertinent d’étudier les interactions entre ces expositions sur les différentes issues du projet.

Les objectifs de ce projet sont d'étudier l'association entre l'exposition au chlordécone et l'infertilité féminine, en particulier sur les marqueurs de réserve ovarienne (AMH et compte folliculaire antral (AFC)) et d'étudier l'impact du chlordécone sur l'expérience et la représentation des femmes infertiles et des professionnels de santé prenant en charge les couples infertiles.
Notre projet est construit sur deux approches complémentaires : épidémiologique et sociologique. Toutes les femmes âgées de 18 à 39 ans consultant pour infertilité de couple au CHU de Guadeloupe seront éligibles pour participer à l'étude épidémiologique. Dans le cadre de leur bilan de routine, les femmes auront des mesures d'AMH et une échographie endovaginale pour l'AFC. A l'inclusion, toutes les causes médicales potentielles liées à l'infertilité seront enregistrées et les femmes rempliront un questionnaire. Des échantillons de sang seront prélevés au même moment pour mesurer le chlordécone plasmatique par HPLC MS/MS. Les marqueurs de la réserve ovarienne seront analysés comme une variable continue à l'aide de régressions linéaires multiples (AMH) et de régressions de Poisson (AFC) en étudiant les niveaux de chlordécone ajustés sur les facteurs de confusion potentiels. A titre exploratoire, les associations entre le chlordécone et les causes médicales les plus fréquentes d'infertilité féminine seront étudiées (syndrome des ovaires polykystiques, endométriose, réserve ovarienne diminuée), au moyen d'études cas-témoins. Un total de 634 femmes sera inclus. Pour l'approche sociologique, des entretiens semi-structurés seront réalisés sur un échantillon de femmes incluses dans l'étude épidémiologique (n=40 attendus) et sur un échantillon de professionnels de santé (n=20 attendus) prenant en charge l'infertilité du couple en Guadeloupe. Ces entretiens feront l'objet d'une analyse thématique afin d'analyser leurs représentations du chlordécone et de ses impacts sur l'infertilité.