Des benzylmenadiones redox-actives contre les parasites du paludisme et de la schistosomiase – ROSaction

Le paludisme (MAL) et la schistosomiase (SCH) sont des maladies infectieuses d'importance mondiale. Aucun vaccin n'est disponible et de nouveaux chémotypes sont nécessaires pour le développement de médicaments destinés à lutter contre ces deux maladies. Pour MAL, causé par les parasites Plasmodium spp. et transmis par les moustiques Anopheles spp., le problème est la propagation de la résistance aux médicaments actuellement disponibles, y compris ceux à base d'artémisinine. La SCH génitale, causée par Schistosoma spp, est l'une des affections gynécologiques les plus courantes chez les femmes vivant dans la pauvreté en Afrique et s'est révélée être l'un des plus importants cofacteurs de l'épidémie de SIDA en Afrique. Pour la SCH, un seul médicament, le praziquantel, est disponible, mais l’apparition de résistances compromet son efficacité. Pour pallier ces lacunes, nous avons mis en place un consortium académique franco-suisse, ROSaction, dont les compétences sont complémentaires: chimie, parasitologie et génétique de la levure. L'objectif est de développer des candidats précliniques dans la série des 3-benzylménadiones (bMD) : plasmodione (contre MAL) et schistodiones (contre SCH).
Selon leur fonctionnalisation, les bMD substituées présentent des activités antiparasitaires spécifiques et puissantes sur les Plasmodium spp. ou les vers Schistosoma mansoni, à la fois in vitro et in vivo, sans signe évident de toxicité chez la souris et dans les globules rouges déficients en G6PD. L'objectif de cette application est d'optimiser les bMD découvertes pour chaque maladie, d'améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques, de valider les propriétés antiparasitaires respectives des composés optimisés, et d'identifier les stades parasitaires sensibles et leurs modes d'action et de résistance.
Les études de mode d'action menées par les équipes françaises avec P. falciparum et Saccharomyces cerevisiae ont indiqué que les dérivés bMD sont des substrats des NADH-déshydrogénases mitochondriales, et que la réduction des dérivés bMD initie une cascade de cycles redox qui entraîne la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les candidats suisses du projet ont développé divers modèles in vitro et in vivo pour Plasmodium et S. mansoni, et acquis une solide expertise dans le domaine des tests d'efficacité de nouveaux agents antiparasitaires.
Le programme de recherche proposé est divisé en trois modules de travail (WP).
Dans le WP1, nous synthétiserons de nouveaux analogues bMD de la plasmodione et des schistodiones pour améliorer leur activité antiparasitaire, leur sélectivité et leur pharmacocinétique, ainsi qu'une deuxième génération de sondes ABPP pour l’étude de l’interactome des bMD. Dans le WP2, les propriétés antiparasitaires et le profil de sélectivité des molécules synthétisées dans le WP1 seront évalués en utilisant Plasmodium et S. mansoni. Les résultats guideront l'optimisation des composés (WP1) et permettront des études mécanistiques (WP3). Dans le WP3, nous étudierons le mode d'action de la plasmodione antipaludique et rechercherons les protéines-cibles et les mécanismes de résistance possibles. En utilisant des approches à haut débit dans le modèle de la levure, nous identifierons de nouvelles cibles en étendant nos cribles pour des mutants de levure résistants ou hypersensibles à la plasmodione. En parallèle, des sondes ABPP (WP1) nous permettront de capturer et d'identifier les protéines cibles de la plasmodione chez P. falciparum. Les protéines-cibles candidates et les mutations de résistance identifiées chez des parasites adaptés aux bMDs seront validées dans le parasite par des constructions génétiques. Enfin, nous étudierons le mode d'action des schistodiones grâce au modèle levure et sur la base des connaissances acquises chez Plasmodium. Nous visons à fournir une compréhension moléculaire de la façon dont les bMDs tuent les parasites et de leur sélectivité.