Imagerie métabolique du subiculum dans la maladie d'Alzheimer – SUBLIM

Notre cerveau encode, stocke et récupère nos souvenirs. Non seulement l'apprentissage et la mémoire sont indispensables pour l'interaction d'un individu avec l’environnement, mais ce sont aussi des processus cérébraux fondamentaux susceptibles d’être modifiés dans un grand nombre de maladies du cerveau, et donc d’altérer fortement la qualité de vie des personnes qui en souffrent. L'apprentissage induit une augmentation de l'efficacité des communications synaptiques entre les neurones. Un nombre croissant de preuves expérimentales montre que l’activité de ces synapses est étroitement contrôlée par les astrocytes qui les entourent. Pourtant, la contribution de ces cellules gliales aux processus mnésiques est encore très largement inexplorée. La formation hippocampique joue un rôle essentiel dans l'apprentissage et la mémoire. Les données les plus récentes montrent que le subiculum (SUB), situé entre l'hippocampe et le cortex entorhinal, est un élément clé de cette formation hippocampique. Il est important de noter que le SUB est l'une des premières régions atteintes au cours de la maladie d'Alzheimer (MA) chez les patients et dans des modèles animaux. Nous faisons le constat que la contribution des astrocytes aux processus de mémoire dans le SUB reste aujourd’hui totalement inexplorée que ce soit en conditions physiologiques mais également dans la MA.
Notre consortium rassemble plusieurs expertises complémentaires de quatre partenaires pour aborder cette question. Nous proposons (i) de caractériser de façon anatomique, moléculaire et fonctionnelle les astrocytes du SUB, (ii) de caractériser le rôle des astrocytes du SUB dans la plasticité synaptique et la mémoire et (iii) de déterminer si et comment les aberrations des interactions métaboliques entre neurones et astrocytes du SUB contribuent aux déficits mnésiques survenant dans un modèle murin de la MA. Pour atteindre ces objectifs, nous allons développer de nouveaux outils (biosenseurs métaboliques) et nous utiliserons des techniques d’imagerie innovantes permettant d’explorer le SUB chez le rongeur in vivo dans plusieurs modèles de souris transgéniques nous permettant d’identifier sélectivement des populations neuronales du SUB. En se basant sur nos travaux récents, nous utiliserons une stratégie thérapeutique visant à restaurer l’énergie cérébrale en ciblant les astrocytes dans une étude de preuve de principe préclinique réalisée dans notre modèle murin de la MA. Nous pensons que l'intégration de la biologie gliale dans les mécanismes cellulaires d'apprentissage et de mémoire représente un changement de paradigme important dans le domaine qui permettra à terme de dégager de nouvelles pistes thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et les démences en général.