Nouveau agents pharmacologiques sigma-1 pour la photopharmacologie et la neuroprotection – SIR-BUCHE-AD

Les maladies neurodégénératives, et notamment la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington, constituent un enjeu majeur pour la santé humaine. Parmi les pistes thérapeutiques les plus prometteuses, plusieurs équipes académiques et sociétés pharmaceutiques explorent des médicaments ciblant une chaperone intracellulaire, le récepteur sigma-1 (S1R). Cependant, même si certains candidats-médicaments (blarcamesine, pridopidine) pourraient bientôt et, espérons-le, être les premiers médicaments S1R approuvés, avec des résultats fructueux dans les essais cliniques de phase II pour la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington, de meilleurs composés et des stratégies innovantes doivent encore être trouvées pour mieux mettre en œuvre des thérapies efficaces basées sur S1R. De plus, des outils pharmacologiques innovants sont indispensables pour mieux comprendre le mécanisme d'action de S1R. C'est le positionnement du présent projet, qui bénéficiera des collaborations en cours entre chimistes médicinaux (laboratoire du Pr M. Decker à Würzburg), neuropharmacologues (équipe du Dr T.Maurice à Montpellier) et biologistes cellulaires (laboratoire du Dr TP Su à Baltimore). Le projet combine des études chimiques et pharmacologiques innovantes et vise à développer des outils photopharmacologiques innovants (sondes moléculaires) pour permettre de répondre aux questions ouvertes concernant les effets neuroprotecteurs de S1R dans les maladies neurodégénératives et explorer une nouvelle hypothèse pour une neuroprotection efficace basée sur l'activation concomitante de S1R et la butyrylcholinestérase (BChE), la BChE étant une nouvelle cible en neuroprotection que nos laboratoires explorent actuellement.
Nous allons concevoir et valider de nouvelles sondes photopharmacologiques, basées sur des agonistes et antagonistes de S1R, pour contrôler avec un contrôle spatio-temporel élevé l'activité S1R et étudier plus en détail les effets aigus et chroniques de l'inhibition ou de l'activation de S1R. Les composés seront caractérisés pharmacologiquement et leurs potentialités explorées in vivo dans un modèle de poisson zèbre et in vitro sur le transport axonal et l'élagage cellulaire en utilisant la microfluidique, comme exemples d'impacts potentiels de la S1R sur la physiopathologie cérébrale.
Nous examinerons le potentiel de la combinaison de médicaments entre un agoniste de S1R et un inhibiteur de BChE et développerons de nouveaux composés hybrides S1R-BChE avec des propriétés neuroprotectrices sur-additives, basées sur des relations structure-activité approfondies, la détermination des activités biologiques dans des modèles murin snon-transgénique et transgénique de la maladie d'Alzheimer, et l'examen du mécanisme d'action moléculaire des activités synergiques de ces molécules hybrides.