Développement de nouvelles sondes peptidiques NIR pour la détection spécifique et sélective des premiers biomarqueurs amyloïdes. – FluPepDye

Le projet FluPepDye vise à développer de nouveaux cyclopeptides sélectifs et fluorescents dans le proche infrarouge (NIR) pour détecter spécifiquement les premiers biomarqueurs de pathologies amyloïdes distinctes et pour traduire les fluorophores se liant à l'amyloïde en outils de recherche ou cliniques utiles pour aider au diagnostic précoce et fiable des maladies liées aux amyloïdes. Le projet se concentre principalement sur le peptide amyloïde ß (Aß) 1-42, impliqué dans la maladie d'Alzheimer (MA), et il vise à étendre l'approche modulable employée à d'autres protéines amyloïdogènes telles que l'a-synucléine, tau et hIAPP, impliquées dans d'autres pathologies. Alors que plus de 20 maladies amyloïdes (telles que les maladies neurodégénératives et le diabète de type II) sont connues et impliquent plus de 30 protéines amyloïdes, aucun outil de diagnostic précoce n'est actuellement disponible pour aucune de ces maladies. Il est crucial d'établir un diagnostic précoce et caractéristique du type de dégénérescence avant que des symptômes spécifiques de la maladie n'apparaissent, car lorsque les symptômes cliniques sont présents, la destruction des organes et cellules cibles (neurones dans les maladies neurodégénératives et cellules ß pancréatiques dans le diabète) est massive et irréversible. Plusieurs efforts ont été faits dans le domaine de la bio-imagerie utilisant des sondes NIR non invasives dans le cadre des maladies neurodégénératives, en particulier pour le diagnostic de la MA. Malgré leurs caractéristiques favorables pour leur application in vivo, leur traduction dans la pratique clinique reste difficile et d'autres améliorations optiques et évolutions technologiques sont encore nécessaires. À notre connaissance, aucun d'entre eux n'a été conçu et s'est avéré spécifique pour un seul type de protéine amyloïde. De plus, des sondes capables de détecter sélectivement uniquement les oligomères solubles au stade préclinique de la neurodégénérescence n'ont pas été rapportées à ce jour. Ce projet de recherche se concentrera sur la conception, la synthèse et l'évaluation de nouvelles sondes NIR conjuguées à des peptides. Ces nouvelles molécules fluorescentes sont conçues pour avoir une longueur d'onde d'émission appropriée avec des propriétés optiques d'activation à la suite de leur interaction avec la cible, une sélectivité pour une protéine amyloïde spécifique et ses agrégats précoces solubles, une bonne stabilité en milieu biologique, une bonne perméabilité à travers les membranes et éventuellement une double application pour l'optique et l'imagerie nucléaire. Ces nouvelles sondes seront composées de trois éléments : un cyclopeptide comme élément de reconnaissance qui pilotera la sélectivité pour une protéine amyloïde spécifique et pour des espèces oligomériques, un tryptophane comme élément d'ancrage pour la conjugaison par des réactions de couplage croisé catalysées au palladium et une sonde fluorescente en tant qu'élément traceur fournissant les propriétés de fluorescence NIR. Ces sondes seront évaluées par des tests biophysiques pour obtenir des informations sur leurs propriétés optiques, leur affinité de liaison, leur sélectivité, leur stabilité métabolique et leur perméabilité membranaire.