Activité constitutive des récepteurs de la sérotonine couplés à Gs : des mécanismes moléculaires à l’impact physiopathologique – ContAct_5-HT

Une évolution majeure dans la pharmacologie des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) est la démonstration de leur capacité à activer les protéines G en l'absence d'agonistes. Cette activité constitutive, mise en évidence dans des cellules ou des tissus natifs pour plusieurs RCPG, peut représenter jusqu'à 50% de leur activité maximale mesurée en présence d’agoniste, suggérant son importance physiologique. Cependant, l'activité constitutive est souvent négligée dans les études portant sur les RCPG et le développement de médicaments, l’activation constitutive des voies de signalisation non canoniques (indépendantes des protéines G) restant le plus souvent à mettre en évidence.

Pour aborder ces problématiques, le projet ContAct_5-HT utilisera comme modèles d’étude 3 sous-types de récepteurs de la sérotonine qui présentent un haut niveau d'activité constitutive (les récepteurs 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7), et poursuivra les deux objectifs suivants :

1) Déchiffrer les mécanismes à l’origine de l’activité constitutive des 3 récepteurs vis-à-vis des protéines G et des voies de signalisation non canoniques (mTOR, Rho-GTPases, clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde), en se focalisant sur le rôle de l'interactome des récepteurs, leur phosphorylation et leur compartimentation intracellulaire.

2) Caractériser l’impact physiopathologique de leur activité constitutive, en particulier sur le neuro-développement et les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.

Le but ultime du projet ContAct_5-HT est (i) de démontrer que la signalisation des RCPG et leurs effets physiologiques et pathologiques dépendent non seulement de la liaison des récepteurs à leur ligand, mais également de leur association à des partenaires protéiques agissant comme modulateurs allostériques positifs ou négatifs, et (ii) d’établir l'importance de l'activité constitutive des RCPG dans la physiologie et les pathologies cérébrales ainsi que pour le développement de médicaments.

Ce projet transdisciplinaire s'appuie sur la solide expérience des deux équipes partenaires en pharmacologie, signalisation et fonction des récepteurs de la sérotonine, ainsi que sur leur expertise complémentaire en protéomique et études comportementales (partenaire 1) et des technologies d'imagerie de pointe, dont l'imagerie FRET, TIRF, TIRF-FRET et FLIM (partenaire 2). Les deux équipes collaborent depuis de nombreuses années à la caractérisation des mécanismes de signalisation activés par les récepteurs 5-HT4 et 5-HT7 dans divers modèles biologiques. Cette collaboration fructueuse (6 publications conjointes depuis 2002) a généré des résultats clés qui servent de preuve de concept pour le projet ContAct_5-HT, ce qui garantit fortement le succès de celui-ci.