Un nouveau modèle 4D ex vivo de lymphomes humains pour évaluer l’efficacité de cellules CAR T et CAR NK – 4D-CARLY

Le transfert adoptif de cellules T et de cellules tueuses naturelles (NK) exprimant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) a montré une efficacité clinique remarquable contre les tumeurs à cellules B. Cependant, de nombreux patients ne bénéficient pas de ce traitement soit parce qu'ils ne répondent pas ou qu'ils rechutent par la suite. Il est donc primordial de comprendre les mécanismes de résistance tumorale aux cellules CAR T/NK. Avant de lancer les essais cliniques, des modèles dans lesquels les cellules immunitaires modifiées peuvent être caractérisées et testées pour leur efficacité et leur innocuité devraient être en place. À ce jour, peu de modèles récapitulent parfaitement le système immunitaire humain et le microenvironnement tumoral, et certains modèles ont révélé des limitations CAR T / NK qui ont été contredites ou totalement ignorées dans d'autres modèles. Ainsi, une sélection minutieuse des modèles est une étape cruciale dans l'évaluation du traitement par cellules CAR T/NK et un enjeu majeur dans le domaine de l'immunothérapie anticancéreuse.
Dans ce projet, des modèles humains précliniques innovants qui ont été développés au cours des dernières années par nos équipes (Dr Donnadieu, Paris / Pr. Hansmann et Hartmann, Francfort) seront mis en œuvre et optimisés pour permettre un suivi avancé de l'efficacité des cellules CAR T / NK que nous générons (Prof. Ullrich, Francfort). Ces tests comprennent un modèle humain 4D ex vivo qui préserve pleinement l'environnement du lymphome et un système de microcanaux qui permet de disséquer la motilité des cellules T et NK modifiées. À l'aide de ces deux modèles, nos objectifs sont de mesurer, à l'aide de techniques d'imagerie confocale par fluorescence, les réponses précoces et tardives des cellules CD19 CAR T/NK ainsi que leurs capacités à tuer les cellules malignes. Le rôle joué par les cellules suppressives et les composants contenus dans l'environnement du lymphome sur les réponses des cellules CAR T / NK sera également étudié. Ainsi, nous croyons en l'enrichissement significatif des approches de pointe actuelles pour l'évaluation et la prédiction de thérapies spécifiques à base de cellules immunitaires CAR et pour surmonter les mécanismes de résistance. Enfin, les résultats obtenus au cours de ce projet permettront d'optimiser davantage la thérapie personnalisée à base de cellules immunitaires du lymphome.