De l'épithélium simple à l’épithélium stratifié : principes adhésifs et mécaniques unificateurs et divergents – STRATEPI

La plupart des tissus sont tapissés d'une barrière épithéliale monocouche comme dans l'intestin ou multicouche comme dans la peau. Pour maintenir l'homéostasie, les deux types d'épithélium se renouvellent grâce à un équilibre entre la division cellulaire et l'extrusion. Alors que dans l'extrusion de cellules de l’épithélium simple entraîne l'élimination des cellules de la monocouche, les cellules basales de l'épithélium stratifié se délaminent tout en se différenciant pour générer des couches suprabasales.
La dynamique complexe des épithéliums repose sur la nature active de leurs cellules, ce qui donne lieu à des propriétés physiques émergentes, notamment le jamming/unjamming, les transitions de phase et l’organisation en nématiques actifs. Alors que notre compréhension de la façon dont les paramètres physiques contrôlent la division et l'extrusion lors de l’établissement et de l’homéostasie des épithéliums simples a considérablement progressé ces dernières années, presque rien n'est connu sur les propriétés physiques qui façonnent la formation et le maintien des épithéliums stratifiés, en raison de leur nature 3D extrêmement complexe.
L'objectif de ce projet est de comprendre la stratification épithéliale en identifiant les déterminants biomécaniques qui contrôlent la délamination cellulaire et la formation et le maintien de la couche suprabasale. Nous émettons l'hypothèse que l'état mécanique cellulaire et supracellulaire d'une monocouche épithéliale détermine si elle génère une couche suprabasale et subit une stratification. En utilisant l'épiderme cutané et les kératinocytes primaires comme paradigmes pour l'épithélium stratifié, nous effectuerons une analyse quantitative des paramètres mécaniques et moléculaires de la délamination cellulaire, en nous appuyant sur nos connaissances approfondies de ces systèmes modèles et de l'extrusion cellulaire à partir d'épithéliums monocouches, pour extraire des principes généraux et spécifiques aux tissus. Nous demanderons quelles forces actives (contractilité du cytosquelette, tension corticale) et forces résistives passives (adhérence cellule-cellule et cellule-substrat) sont les déterminants clés de la stratification par rapport à l'extrusion et déterminerons si ces forces régissent l'établissement d'une frontière entre les couches basale et suprabasale, de l'épiderme. Nous intégrerons l'expérience et la théorie pour aborder leur impact global et local sur les forces de traction, la forme des cellules et la distribution des contraintes mécaniques pendant le délaminage, le tri cellulaire 3D et la formation des limites à l'aide de modèles cellulaires 2D et 3D in vitro. Nous examinerons le rôle de l'ordre nématique, des propriétés d'extension/contraction des cellules et des disparités de forme cellulaire 2D et 3D pour favoriser les réarrangements locaux, et relierons les changements de ces propriétés aux changements locaux et globaux du répertoire adhésif et cytosquelettique. Enfin, nous aborderons la pertinence physiologique de ces principes identifiés in vitro qui couvrent la délamination/extrusion cellulaire pour la stratification in vivo.
Dans l'ensemble, ce projet interdisciplinaire fournira un nouvel aperçu des principes biomécaniques qui ont induit l'évolution de l'épithélium et le passage à la stratification pour générer une barrière auto-renouvelable plus complexe.