Disséquer la voie de signalisation Notch dans les cellules souches musculaires quiescentes et activées. – MyoNotch22

Les cellules souches maintiennent les tissus et réparent les lésions tissulaires. Elles restent quiescentes lorsqu'elles ne sont pas sollicitées, mais elles peuvent être activées pour la régénération sur demande. Ainsi, en répondant à des signaux environnementaux, les cellules souches passent de l'état quiescent à l'état activé. La dissection des mécanismes qui régulent la transition entre la quiescence et l'activation est essentielle pour comprendre le maintien et la réparation des tissus, mais aussi pour la manipulation des cellules souches dans le contexte de la médecine régénérative. Le tissu musculaire squelettique adulte a une capacité extraordinaire à se régénérer après une blessure. Les cellules souches musculaires (MuSC) sont la source cellulaire de la réparation et résident dans un microenvironnement spécialisé appelé niche. Les partenaires 1 et 3 ont montré précédemment que la signalisation Notch est critique pour deux processus distincts et apparemment contradictoires qui dépendent de l'état des MuSCs, d'abord le maintien de l'état quiescent des MuSCs qui nécessite la construction de leur niche, et ensuite la suppression de la différenciation des MuSCs activées qui assure qu'elles peuvent proliférer et s'auto-renouveler. Les expériences que nous prévoyons combinent des modèles génétiques de souris avec des criblages à haut débit pour identifier de nouveaux facteurs participant à la quiescence et à l'activation des MuSCs. Jusqu'à présent, la majorité de nos analyses de la quiescence et de l'auto-renouvellement des MuSCs étaient basées sur des analyses transcriptomiques comme substitut pratique du protéome, et nous avons utilisé la transcriptomique pour déduire l'identité de la lignée, les voies biochimiques actives et les fonctions cellulaires. Cependant, les interactions entre protéines et les modifications post-traductionnelles réversibles sont des capteurs qui modulent des voies cellulaires entières et les adaptent à des conditions changeantes. C'est pourquoi, dans ce consortium, nous nous sommes associés au partenaire 2, un spécialiste des méthodologies protéomiques de pointe. En combinant notre expertise en génétique de la souris, en signalisation Notch et ERK1/2 avec des approches protéomiques modernes, nous proposons de réaliser ensemble une étude complète sur l'intégration des signaux et la signalisation Notch dans les cellules souches musculaires quiescentes et activées. Nous supposons que les divers rôles de Notch reflètent le résultat de la diaphonie avec d'autres voies de signalisation, qui ajuste les réponses des MuSCs à Notch dans les états quiescent et activé. En combinant notre expertise en génétique de la souris, en signalisation Notch et ERK1/2 avec des approches protéomiques modernes, nous proposons de réaliser ensemble une étude complète sur l'intégration des signaux et la signalisation Notch dans les cellules souches musculaires quiescentes et activées. Nous supposons que les divers rôles de Notch reflètent le résultat de l'interaction avec d'autres voies de signalisation, ce qui ajuste les réponses des MuSCs à Notch dans les états quiescent et activé. Ainsi, nous étudierons comment ces interactions affectent les partenaires qui interagissent et la dynamique de la propagation de la signalisation Notch. Nous nous concentrons sur Notch et ERK, deux voies de signalisation fondamentales dans l'activation des MuSCs : Les signaux de prolifération ERK initient l'activation des MuSCs et procèdent à l'initiation du programme myogénique régulé par Notch. Nous souhaitons identifier les partenaires protéiques de liaison des composants de la signalisation Notch dans les cellules myogéniques et étudier l'impact de la manipulation des signaux ERK sur ces derniers. De plus, nous déterminerons les rôles spécifiques de RBPJ et de HES1 et définirons les cibles qui diffèrent dans les MuSCs quiescentes et activées.