Régulation coordonnée des cellules satellites et de leur microenvironnement dans le muscle squelettique par les glucocorticoïdes – Corticosat

Les lésions musculaires sont un problème clinique majeur. La régénération musculaire implique une régulation fine entre divers types cellulaires, dont les cellules satellites, les cellules immunitaires, les progéniteurs fibroadipogéniques, ainsi que des voies de signalisation complexes. La régénération musculaire se produit généralement dans des conditions d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), et est associée à des niveaux accrus de glucocorticoïdes (GCs). Ces hormones exercent des effets pléiotropes chez les mammifères, notamment sur le contrôle de la réponse immunitaire et du métabolisme. Leurs effets sont relayés par le récepteur des glucocorticoïdes (GR), dont l'activité peut également être modulée par des agonistes et antagonistes synthétiques. GR représente donc une cible pharmacologique importante pour un certain nombre de maladies, notamment les allergies, l'asthme et les myopathies inflammatoires. Malgré des recherches intensives sur les fonctions physiopathologiques de GR, le mode d’action des glucocorticoïdes sur la régénération musculaire via leur récepteur reste mal compris. Les groupes de recherche de ce consortium étudient depuis de nombreuses années les fonctions physiopathologiques de la signalisation des récepteurs nucléaires dans divers tissus et types cellulaires, y compris les cellules immunitaires et stromales (équipe 1) et le muscle squelettique (équipe 2). Leurs études récentes, utilisant diverses lignées de souris génétiquement modifiées, ont révélé que les GCs ont un impact sur divers types cellulaires pendant la régénération musculaire, offrant ainsi l'opportunité, en combinant leurs efforts, de disséquer les voies de signalisation cellulaires et moléculaires complexes sous-jacentes. En particulier, l'équipe 2 a révélé que l’invalidation de GR dans les cellules satellites augmente l'abondance des macrophages et nuit au bon rétablissement musculaire. De plus, l'équipe 1 a découvert que le nombre de cellules lipidiques était augmenté chez les souris chez lesquelles GR porte une mutation, indiquant que GR régule la prolifération et/ou la différenciation des cellules progénitrices fibro-adipogéniques pendant la réparation musculaire. De plus, leurs données préliminaires montrent que la perte de GR dans les macrophages entraîne une altération des capacités de régénération musculaire. Ainsi, ces résultats indiquent que GR régule diverses fonctions dans les cellules satellites, stromales et immunitaires pendant la régénération musculaire grâce à des régulations génétiques spécifiques à un type cellulaire donné. Cependant, les activités des GCs favorisant ou altérant la régénération musculaire restent inconnues. Le consortium franco-allemand CorticoSat utilisera une approche intégrative basée sur la génétique, la génomique et la biologie cellulaire et moléculaire, pour déterminer les cellules cibles des GCs endogènes lors de la régénération musculaire, les événements moléculaires sous-jacents, ainsi que le dialogue entre ces cellules. Ainsi, les résultats de ce projet ambitieux pourraient ouvrir des perspectives innovantes pour développer des stratégies thérapeutiques afin d’améliorer la régénération musculaire suite à une blessure.