ANR-DFG - Appel à projets générique 2022 - DFG

AntibodyOMICs dans les encéphalites à auto-anticorps anti-Caspr2 – ASSET

Résumé de soumission

Les encéphalites auto-immunes (EA) médiées par des anticorps (Ac) constituent un groupe de maladies cérébrales inflammatoires qui se caractérisent par des symptômes neuropsychiatriques importants et sont associées à des anticorps dirigés contre des protéines de surface des cellules neuronales, des canaux ioniques ou des récepteurs. Bien que le diagnostic soit simple chez la plupart des patients présentant des symptômes typiques et un test Ac positif, le phénotype de la maladie et son évolution clinique, y compris la réponse à l'immunothérapie, sont remarquablement hétérogènes. Les thérapies biologiques nouvellement approuvées, ou en attente d'approbation, sont de plus en plus disponibles, et l'immunothérapie ciblée a le potentiel de surmonter les limites des immunothérapies non spécifiques actuelles et d'induire une rémission à long terme. Il existe donc un besoin urgent de biomarqueurs pour les EA permettant de prédire ou de définir la gravité clinique, l'évolution clinique et les avantages cliniques induits par un traitement. L'encéphalite liée à la protéine Caspr2 est un exemple rare mais paradigmatique d'une encéphalite induit par des Ac dirigés contre la surface des neurones. Bien que le transfert adoptif d'IgG spécifiques de Caspr2 induise une neuropathologie et une maladie clinique chez les rongeurs sensibles, les mécanismes par lesquels les Ac anti-Caspr2 déclenchent la pathologie et comment les fonctions effectrices des Ac se traduisent en syndromes cliniques et en progression de la maladie sont incomplètement compris. Dans le cadre de la recherche proposée, nous visons à établir le profil des fonctions effectrices pathogènes des Ac spécifiques de Caspr2 et à identifier des signatures prédictives de l'évolution clinique et de la réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints d'EA associée à des Ac Caspr2. À cette fin, nous développerons et utiliserons une approche "antibodyOMICs" qui comprend une constellation diverse de types et de fonctions cellulaires, combinant des caractéristiques immunitaires innées et adaptatives. Les données expérimentales et les caractéristiques cliniques seront analysées à l'aide d'algorithmes univariés, multivariés et basés sur l'apprentissage automatique. La pathogénicité in vivo des variantes d'anticorps humains spécifiques de Caspr2 caractérisées par les technologies susmentionnées sera en outre testée par des expériences de transfert adoptif dans des modèles précliniques de souris de Caspr2-AE. La recherche collaborative proposée pourrait non seulement fournir de nouvelles connaissances fondamentales sur les mécanismes effecteurs et régulateurs des Ac encéphalitogènes et sur la manière dont ils se traduisent en phénotypes cliniques, mais aussi contribuer au développement d'une médecine personnalisée au profit des patients atteints de maladies associées à Caspr2-Ac.

Coordinateur du projet

Madame Friederike Jönsson (Unité Anticorps en Thérapie et Pathologie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP Unité Anticorps en Thérapie et Pathologie
Department of Neurology with Institute of Translational Neurology University Hospital Münster

Aide de l'ANR 569 170 euros
Début et durée du projet scientifique : juillet 2023 - 36 Mois

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