Trafic intracellulaire dans l'immunité innée – InnateTraffic

Les réponses immunes innées intracellulaires constituent un système de défense rapide contre les pathogènes. Bien qu’essentielles pour la survie, une activité excessive de ces réponses peut être préjudiciable à l’hôte ; en effet des mutations dans ces systèmes sont à l’origine de maladies génétiques. Pour empêcher une induction anormale tout en maintenant une activité antivirale efficace, l’immunité innée doit être régulée de manière très stricte. Le trafic intracellulaire est récemment apparu comme central dans les voies de signalisation de l’immunité innée, notamment l’induction des interférons de type I (IFN) après la détection d’ADN, l’activation des récepteurs Toll-like (TLR) et l’autophagie. Nous avons identifié des mutations dans trois composants de l’axe de trafic réticulum endoplasmique (ER)-Golgi associées à des phénotypes retrouvés dans le spectre des interféronopathies de type I (T1I). Ce sont des maladies monogéniques associées à une élévation chronique des niveaux d’IFN. A l’heure actuelle, il existe peu d’options thérapeutiques pour ces pathologies dévastatrices, et les mécanismes moléculaires responsables sont mal compris. Nos résultats indiquent que COPA, ARF1 et ARFGEF1 sont importants pour le trafic de STING, l’intermédiaire central dans la signalisation due à la détection d’ADN dans le cytosol. Des mutations dans COPA causent chez l’Homme le syndrome COPA et sont responsables de l’accumulation de STING dans le compartiment intermédiaire ER-Golgi (ERGIC) et de son activation chronique. De plus, des mutations pathogéniques dans ARF1 et ARFGEF1 causent de nouvelles T1I avec l’induction de réponses IFN dépendantes de STING. Basé sur ces données préliminaires, l’objectif principal de notre recherche est de définir les relations précises entre les protéines COPA, ARF1 et ARFGEF1, et leurs interactions avec STING, améliorant ainsi notre compréhension du trafic ER-Golgi dans la signalisation de l’immunité innée. Dans un premier temps, nous définirons le mode d’action des nouvelles mutations identifiées dans ARF1 et ARFGEF1. Nous examinerons leur impact sur la localisation de STING, son activation et sa signalisation en aval, ainsi que sur le transport vésiculaire dépendant de ARF1/ARFGEF1. Dans une deuxième partie, nous explorerons la hiérarchie entre STING, COPA, ARF1 et ARFGEF1, en disséquant plus précisément les mécanismes de recrutement de STING aux vésicules de trafic et en examinant le mode de transport. Enfin, puisque STING ne constitue pas le seul pan de l’immunité innée impliquant le trafic ER-Golgi, nous étudierons l’impact de l’axe COPA-ARF1-ARFGEF1 sur l’activité des TLR et l’autophagie. Dans son ensemble, notre exploration des conséquences moléculaires et cellulaires de mutations associées à des maladies Mendéliennes nous apportera de nouvelles connaissances sur la régulation fondamentale de l’immunité innée par le trafic ER-Golgi, et nous permettra de caractériser l’implication d’acteurs-clés. Ainsi, nous comprendrons mieux comment l’activation chronique pathogénique est évitée et nous pourrons cibler plus efficacement le traitement des maladies génétiques et des maladies plus communes caractérisées par une réponse immune dérégulée.