Genetic predisposition and the role of myeloid cells in the susceptibility to mycobacterial infection – MAFMACRO

Les maladies infectieuses constituent un problème dévastateur de santé publique dans le monde entier. Des maladies bactériennes potentiellement mortelles peuvent résulter d'erreurs innées d'immunité (IEI) monogéniques. Le syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD) est un groupe d'IEI caractérisé par des infections graves causées par des mycobactéries peu virulentes chez des patients par ailleurs en bonne santé. Les patients atteints de MSMD sont également vulnérables à la tuberculose et à d'autres maladies causées par des agents pathogènes intra-macrophagiques. Dix-huit des 19 gènes connus responsables de la MSMD contrôlent l'induction et/ou la réponse à l'interféron gamma (IFN-g), connu comme le facteur d'activation des macrophages. Nous émettons l'hypothèse que ces patients souffrent d'un nouvel IEI à gène unique, affectant probablement l'immunité médiée par l'IFN-g. Ce projet capitalise sur une collection unique de 1200 patients atteints de MSMD. Cependant, l'étiologie génétique de nombreux patients MSMD reste inconnue, avec des données de séquençage d'exomes (WES) disponibles. Les objectifs spécifiques de notre projet sont : validation aux niveaux moléculaire et cellulaire des produits de nouveaux gènes et variants mutants causant la MSMD, et leur lien avec ceux des étiologies génétiques connues de la MSMD, iii) étude de la myélopoïèse des gènes et variants causant MSMD en utilisant la différenciation hématopoïétique in vitro de iPSC. Notre projet est soutenu par des données préliminaires solides, avec l’identification de quatre nouvelles étiologies génétiques: IRF1, TNF, CCR2 et MCTS1. De façon surprenante, les déficiences Humaine en IRF1, CCR2 et TNF ont un phénotype infectieux plus restreints que celle décrites dans le modèle murin, tandis que la découverte de la déficience en MCTS1 permet de comprendre la fonction de gène qui n’a jamais été étudié ni chez l’Homme ni chez aucun modèle animal. Les quatre déficiences affectent la lignée myéloïde. L'expertise unique des trois groupes s'attaquera de manière synergique aux problèmes des cellules hématopoïétiques (en particulier des cellules myéloïdes) et MSMD grâce à la caractérisation approfondie de mutations survenant in natura chez les patients MSMD. Ce programme intégré des analyses WES avec des études fonctionnelles approfondies, y compris par l’utilisation d’iPSC. Il est réalisable et très innovant dans les domaines de la médecine, de la génétique, de l'immunologie et des infections. Ce projet fournira de nouvelles connaissances biologiques sur la pathogenèse des maladies mycobactériennes en clarifiant des problèmes médicaux dévastateurs. De plus, les implications cliniques aideront les patients et leurs familles non seulement en termes de diagnostic moléculaire, de traitement, de conseil génétique et de pronostic.