Rôle de la prédisposition génétique et les autoanticorps anti-IFN dans le développement des infections grippales sévères?? – GENFLU

La pneumonie grippale sévère constitue un problème majeur de santé publique du fait de sa gravité menaçant le pronostic vital et de sa fréquence, et constitue une énigme scientifique de longue date car la grande majorité des cas de grippe sont bénins. La variabilité des manifestations cliniques après infection par le virus A de la grippe (IAV) peut dépendre de facteurs tant viraux que liés à l'hôte. Alors que les pneumonies grippales sévères peuvent être favorisées par des comorbidités, la plupart des cas chez des individus par ailleurs en bonne santé restent inexpliqués. L'équipe française a précédemment identifié des erreurs innées de l'immunité (IEI) médiée par les interférons (IFN) de type I et III comme étiologies génétiques de la pneumonie grippale sévère, notamment les défauts autosomiques récessives (AR) de IRF7 et IRF9 et les défauts autosomiques dominants (AD) de TLR3. L'équipe allemande a découvert que des variations rares et délétères du gène stimulé par l'IFN (ISG) MX1 augmentent la susceptibilité aux infections zoonotiques par le sous-type aviaire H7N9 de l’IAV. Sur cette base très complémentaire, les deux équipes formulent maintenant l'hypothèse que ces défauts génétiques de l'immunité innée, ainsi que d'autres, pourraient être à l'origine d'une grippe sévère chez un plus grand nombre de patients. Dans un effort très synergique, nous analyserons les séquences d’exomes d'une cohorte de plus de 300 patients atteints de grippe sévère à la recherche d’IEI, avec un intérêt particulier - mais non exclusif - pour les IEI des IFNs de type I et III récemment découverts à la base de la pneumonie critique COVID-19. Les variants génétiques rares identifiés par ces analyses seront testés expérimentalement au niveau moléculaire, cellulaire et immunologique. Nous rechercherons également chez ces patients des auto-anticorps neutralisant les IFN de type I et III dont il a été récemment démontré qu'ils sont à l'origine d'environ 20 % des décès liés au COVID-19 et qu'ils sont présents chez 4 % des individus de plus de 70 ans dans la population générale. Nos données préliminaires sont très prometteuses. Nous avons déjà recruté des patients pédiatriques et adultes atteints d'une pneumonie sévère à l’IAV en collaboration avec de multiples partenaires internationaux. Nous avons également découvert trois nouvelles maladies génétiques candidates, notamment des défauts AR de NLRC3 et MX2, et récessif lié à l'X de TLR8. Enfin, nous avons identifié des auto-anticorps neutralisant l'IFN-alpha et/ou l'IFN-oméga chez 10 à 20% d'une première cohorte de patients atteints de grippe sévère. Les implications biologiques et cliniques de notre étude sont multiples et importantes. Sur le plan biologique, nous apporterons des preuves supplémentaires que la pneumonie grippale sévère peut être due à des déterminants génétiques et immunologiques humains qui altèrent l'immunité médiée par les IFN de type I et III contre l'IAV dans les voies respiratoires. Sur le plan clinique, nous justifierons non seulement la vaccination annuelle contre la grippe des personnes à risque, mais aussi les options thérapeutiques spécifiques pour les patients présentant une altération de l'immunité IFN de type I et III dues à des défauts génétiques ou à des auto-anticorps anti-IFN.