Hypothèse membranaire de la schizophrénie et théorie de l'oligomérisation des récepteurs : recherche au niveau membranaire – SCHIZOLIP

La schizophrénie est une maladie psychiatrique sévère qui touche près de 23 millions de personnes dans le monde, et près de 600 000 en France. Cela représente environ 1% de la population, les hommes étant plus touchés que les femmes. La schizophrénie est caractérisée par des anomalies psychopathologiques, cognitives et neurobiologiques, associées à des déficits de la perception, des émotions et du comportement social. La fréquence, l’intensité et le type de symptômes sont très variables d’un individu à l’autre. Cette pathologie est également associée à des désordres métaboliques, et notamment à des anomalies lipidiques au niveau du cerveau et de sa périphérie. La prise en charge de la schizophrénie passe généralement par la prescription d’antipsychotiques, dont la cible principale est le récepteur dopaminergique D2 (D2R). Les antipsychotiques agissent également sur d’autres récepteurs, et la réponse des patients aux traitements est toujours très variable. Les données récentes sur la modulation allostérique des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), dont fait partie le D2R, par les lipides, confortent « l’hypothèse membranaire de la schizophrénie ». Au vu des anomalies lipidiques associées à la pathologie, l’hétérogénéité des symptômes et de la réponse aux traitements, cette hypothèse pourrait s’expliquer par un effet des lipides sur l’association du D2R avec d’autres GPCR, modulant ainsi la réponse à la dopamine (agoniste endogène) et aux antipsychotiques. En particulier, des données de la littérature suggèrent une influence des acides gras polyinsaturés (AGPI) et du cholestérol sur l’hétérodimérisation du D2R avec le récepteur à l’adénosine 2A (A2AR). De plus, ces deux récepteurs sont exprimés au plus haut niveau dans les structures du cerveau impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie. Une diminution de ces hétérodimères est retrouvée post-mortem chez des patients schizophréniques, ainsi que sur des modèles animaux de la schizophrénie, par rapport à des sujets contrôles. Cette diminution pourrait être corrélée à l’altération des profils lipidiques également retrouvés post-mortem chez les patients schizophréniques en comparaison à des sujets sains, mais aujourd’hui aucune étude scientifique n’a établi ce lien. Le projet SCHIZOLIP vise à évaluer le rôle de la composition membranaire sur la formation de l’hétéromère A2AR-D2R et son impact sur la réponse aux antipsychotiques. Pour cela des essais sur la lignée HEK293 et sur modèles membranaires seront réalisés. Les investigations seront menées à l’aide de différentes techniques biophysiques : Transfert d’Energie par Résonnance de type Forster (FRET), essais de ligature de proximité (PLA), Résonnance Plasmonique aux ondes guidées (PWR), thermophorèse micro-échelle (MST), etc. In fine, le projet devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme d’action des antipsychotiques et notamment les paramètres influençant leur activité pharmacologique, ouvrant ainsi la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.