Approches rationnelles pour cibler le fonctionnement de la machinerie de réplication du virus respiratoire syncytial – RSV-RAPstop

Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) est le principal agent responsable de bronchiolites chez les très jeunes enfants. Ce virus est également reconnu comme pathogène majeur des personnes âgées et immunodéprimées, responsable d’infections respiratoires aigües (pneumonies). Malgré l’impact de ces infections en santé humaine et leur répercussion économique, liée notamment à l’hospitalisation de jeunes enfants, aucun vaccin ou traitement efficace n’est actuellement disponible contre ce virus. La plupart des stratégies antivirales visent à inhiber l’entrée du virus dans la cellule cible, en bloquant la protéine de fusion. Le développement d’inhibiteurs ciblant les activités enzymatiques de la polymérase virale L est la seconde stratégie privilégiée. Toutefois l’émergence de mutations d’échappement lors du développement de ces traitements met en évidence la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’activité de la polymérase virale repose sur de nombreuses interactions protéine-protéine (PPIs) entre quatre protéines virales : la polymérase L, son cofacteur la phosphoprotéine P, la nucléoprotéine N, et le facteur de transcription M2-1. Ces interactions, qui ne présentent pas d’équivalent cellulaire et sont hautement conservées, représentent autant de cibles d’intérêt pour le développement de nouvelles stratégies antivirales. En particulier, le recrutement de la protéine M2-1 au sein du complexe polymérase, nécessaire à la transcription des ARNm viraux, dépend de l’interaction P/M2-1. Cette interaction, dont la structure cristallographique a récemment été obtenue, repose sur la fixation d’une courte séquence de P structurée en hélice alpha sur M2-1. L’interaction M2-1/P, hautement spécifique et de faible affinité représente une cible originale pour le développement d’une nouvelle classe antiviraux. Notamment, les données préliminaires des partenaires de ce projet ont permis de montrer que des peptides agrafés dérivés de P étaient capables d’inhiber l’interaction M2-1/P et de bloquer la réplication du VRS en culture cellulaire. Partant de ces résultats et de la structure cristallographique disponible de ce complexe, le présent projet vise à identifier et optimiser par des approches itératives i/ des peptides agrafés mimant P, ainsi que ii/ des molécules issues d’un criblage d’une chimiothèque d’inhibiteurs spécifiques d’interactions protéine-protéine, inhibant l’interaction P/M2-1. Le projet RSV-RAPstop repose sur la collaboration de biologistes, bio-informaticiens, biophysiciens et chimistes présentant une expertise sur le VRS et le développement et la caractérisation d’inhibiteurs. Grâce à des approches complémentaires et rationnelles basées sur l'analyse et la conception de structures in silico, la synthèse de nouveaux composés, la caractérisation structurale et biophysique de la liaison à M2-1 ainsi que des criblages in vitro et biologiques, ce projet vise au développement d'une nouvelle classe d'inhibiteurs mimant la protéine P et actifs in vivo dans un modèle murin.