Développement de nouvelles stratégies d'étude des phosphoinositides pour décoder les fonctions biologiques des PI3K de classe II. – NEWPI

Les phosphoinositides (PIs) sont des phospholipides quantitativement mineurs des membranes cellulaires, mais sont pourtant impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires. Ils ont un métabolisme intense, strictement contrôlé par un ensemble de phospholipases, kinases et phosphatases. Ils exercent leurs effets en recrutant une variété de protéines qui contiennent des domaines de liaison aux PIs permettant la relocalisation de ces protéines, leur activation ou leurs changements de conformation. Ainsi, les PIs sont reconnus comme des acteurs majeurs dans l'organisation spatio-temporelle de voies de signalisation clés, les réarrangements du cytosquelette d'actine, l'établissement de la polarité cellulaire et le trafic vésiculaire. Cependant, malgré leur importance en signalisation et leurs implications dans diverses pathologies, le rôle de certains de ces PIs et de certaines des enzymes responsables de leur synthèse restent encore obscurs. Ce constat est particulièrement vrai pour une famille d'enzymes : les PI3K de classe II, dont la spécificité des substrats est encore sujette à débat et dont les fonctions biologiques commencent tout juste à émerger. Ainsi, il est essentiel de disposer d'outils permettant la détection et le contrôle spatio-temporel précis de la signalisation des PI3Ks de classe II pour améliorer notre compréhension sur leurs fonctions biologiques.
Ainsi, ce projet vise à combiner des méthodes biochimiques et cellulaires de pointe telles que l’optogénétique, la lipidomique, la spectrométrie de masse et la biologie synthétique pour (1) contrôler la signalisation des PI3Ks de classe II, (2) identifier les partenaires de leurs produits et substrats, et (3) produire des sondes spécifiques de certains PIs dont la caractérisation reste encore limitée. Ce travail nous permettra de déchiffrer les fonctions biologiques de ces enzymes, notamment en biologie vasculaire, où nos laboratoires ont identifié des rôles majeurs en conditions physiopathologiques.