Foldamères fluorés: synthèse, structuration et capacité à interagir avec les protéines amyloïdes et les biomembranes – FluFOLD

FluFOLD vise à concevoir et synthétiser des foldamères peptidomimétiques fluorés qui sont sous-explorés en chimie organique et inexploités en chimie médicinale. Les effets de l'incorporation rationnelle d'acides aminés fluorés spécifiques et originaux dans des foldamères seront évalués pour leur capacité à : i. imiter la structuration des hélices ?/3-10 et polyproline 2 (PP2), des brins et des feuillets ?; ii. augmenter leur stabilité vis-à-vis de la protéolyse; iii. interagir avec les protéines amyloïdes pour inhiber leur agrégation pathologique; iv. favoriser la perméabilité des biomembranes et de la barrière hémato-encéphalique. Le projet combinera des expertises en chimie organique, médicinale, modélisation, biophysiques et tests biologiques pour obtenir des informations fiables sur les exigences moléculaires et structurales pour acquérir des activités d’anti-agrégation en solution en présence ou en absence de lipides ou de modèles de membranes, et pour traverser les biomembranes. Comme preuve de concept, nous ciblerons les protéines amyloïdes A?1-42, ?-synucléine et hIAPP, impliquées dans la maladie d'Alzheimer, de Parkinson et le diabète de type 2 respectivement. Cette étude constituera le premier exemple de prise en compte de l'intérêt des différents mimes des conformations canoniques (hélice 3-10/?, brin ?/feuillet ?, PP2) sur les activités anti-agrégantes et sur la perméabilité membranaire. Le ciblage des structures en feuillets ? des protéines amyloïdes a été essentiellement rapporté comme constituants principaux des agrégats pathologiques. Notre conception rationnelle de mimes de structures secondaires spécifiques, basée sur des acides aminés fluorés et sur des séquences d'acides aminés spécifiques de chaque protéine amyloïde contribuera à une meilleure connaissance du rôle des structures de protéines amyloïdes en feuillets ? et aussi en hélices ?/3-10 et PP2, qui n'ont été signalées que récemment comme des intermédiaires clés dans la cascade amyloïde.