Oligosaccharides de sulfate de chondroitine multivalents ciblant les exosites de la cathepsine K – MODULATE

L’ostéoporose est une maladie métabolique qui touche environ 200 million de personnes dans le monde et qui correspondant à une diminution de la densité osseuse et à une altération de l’architecture de l’os. La cathéspine K humaine (Cat K), protéase multifonctionnelle, est la principale protéase dégradant l’os. Elle possède, entre autres, une puissante et unique activité collagénase vis-à-vis des collagènes de type I et II, composants majeurs de la matrice osseuse et du cartilage. Des études ont montré que l’activité collagénase est fortement liée à la formation d’un complexe multimérique entre la Cat K et le sulfate de chondroïtine de type A (CS-A). Les sulfates de chondroïtine (CS) sont des hétéropolysaccharides polyanioniques appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs). Ils sont constitués d’une répétition d’acide D-glucuronique (D-GlcA) et de 2-acétamido-2-désoxy-D-galactosamine (D-GalN) et contiennent en moyenne un groupement sulfate par unité disaccharidique.
MODULATE est basé sur l'hypothèse que toute perturbation de la formation du complexe entre le Cat K et le CS-A pourrait constituer une option thérapeutique précieuse dans le traitement des maladies liées à la dégradation du collagène, en particulier l'ostéoporose. MODULATE est un projet multidisciplinaire axé sur la synthèse et l’étude de nouveaux oligosaccharides de sulfate de chondroïtine (CS) multivalents comme outils innovants pour mieux comprendre l'interaction des CS avec la cathepsine K humaine. Le projet est basé sur : 1) la conception et la synthèse d’une librairie d'oligosaccharides synthétiques de CS bien définis structurellement et présentant différents degrés de sulfatation qui seront ancrés sur diverses plateformes 2) l'analyse structurelle des glycoconjugués macromoléculaires en utilisant des méthodes innovantes de spectroscopie de masse et 3) l'étude de leur mode d'interaction et leur capacité à moduler spécifiquement l'activité collagénase de la cathepsine K.