Complexes de lipoprotéines (LPC) incluant l'ApoA1 et un médicament repolarisant des macrophages, fonctionnalisés avec des anticorps pour la thérapie ciblée de l'athérosclérose – LCPBioMab

Le projet LPCBioMab porte sur une thérapie ciblée de l'athérosclérose associée à un diagnostic compagnon. L’objectif est de concevoir des complexes de lipoprotéines (LPC) biomimétiques et biocompatibles inspirés de la nature à base d'Apolipoprotéine A1(ApoA1), contenant un composé naturel pour la régulation métabolique des macrophages de l’intima (IM) et fonctionnalisés avec deux types d'anticorps humains ou humanisés (HuAb) ciblant les IM lésionnels et l’ApoA1 oxydée (oxApoA1). L'ApoA1, la protéine majeure des particules de lipoprotéines de haute densité (HDL), est essentielle pour plusieurs activités athéroprotectrices, notamment l'efflux de cholestérol cellulaire et le contrôle de la réponse inflammatoire, de l'activation plaquettaire et de la mort cellulaire. Cependant, il est connu que le microenvironnement inflammatoire et oxydatif des plaques d'athérome conduit à la formation d'ApoA1 oxydée dysfonctionnelle. Les complexes de lipoprotéines envisagés combineront des avantages sans précédent : (1) l'inclusion de l’ApoA1 native recombinante ou d'un variant d’ApoA1 (associé à la résistance aux maladies cardiovasculaires) pour reconstituer le stock de protéines ApoA1 qui ont été oxydées dans les plaques inflammatoires ; (2) un double ciblage (oxApoA1 et IM) de l'athérome à l'aide d'HuAbs propriétaires ; (3) le chargement au sein des LPC d'un acide gras, l'acide linoléique conjugué (CLA), qui présente des propriétés repolarisantes vers le phénotype immunorégulateur des macrophages. En raison de leur rôle prépondérant dans la pathogenèse, les IM représentent une cible idéale pour la thérapie. Ils peuvent se transformer en macrophages spumeux (FM) après phagocytose des lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL). Les FM deviennent progressivement incapables de maintenir l'efflux de cholestérol et l'efférocytose, favorisant la progression du noyau nécrotique prothrombotique vers la rupture. Outre les FM, les MI dans les lésions athérosclérotiques sont connus depuis longtemps pour être hétérogènes phénotypiquement et fonctionnellement, allant d'un phénotype inflammatoire (inflMP) à immunorégulateur (regMP). Les InflMP non spumeux présents dans cette zone vulnérable ont également été décrits comme jouant un rôle dans la progression de la plaque vers la rupture. Outre l'immunorégulation, le CLA pourra ralentir la formation de FM en inhibant la phagocytose d'oxLDL et en induisant les récepteurs ABCA1 et ABCG1. L'augmentation du niveau d'ApoA1 non oxydé pourrait également induire le phénotype anti-inflammatoire des macrophages lésionnels. L'objectif de LPCBioMab est donc de concevoir une approche thérapeutique deux-en-un ApoA1/CLA originale pour contrer à la fois les FM athérogènes et les inflMP voisins. La pitavastatine chargée dans les LPC à la place du CLA servira de référence pour son action anti-inflammatoire. Le LPC diagnostic compagnon développé pour suivre la thérapie sera chargé d'un alliage fer-platine pour la détection par imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de réduire la taille des nanoparticules tout en conservant une sensibilité élevée. Les propriétés de ciblage et les effets athéroprotecteurs attendus seront évalués dans un modèle animal d'athérosclérose déficient en apolipoprotéine E (Apoe-/-). S’il atteint ses objectifs, le projet LPCBioMab se positionnera favorablement au sein de la demande actuelle de nouveaux nano-objets thérapeutiques ciblés pour agir sur l'inflammation et le système immunitaire, qui jouent tous deux un rôle clé dans de nombreuses pathologies. Dans les approches translationnelles envisagées, des outils de diagnostic compagnon seront proposés en utilisant les mêmes HuAbs marqués avec des radiotraceurs pour l'imagerie nucléaire.