Rôles biologiques et thérapeutiques de la signalisation inverse du TNF et de la lymphotoxine dans les Treg : implication en immunothérapie et thérapie cellulaire pour traiter les maladies auto-immunes – Reality

CONTEXTE : Les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Tregs) sont des acteurs cruciaux du contrôle des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques. En effet, des défauts fonctionnels ou quantitatifs des Tregs ont été associés à de nombreuses pathologies auto-immunes chez l’homme. Leur stimulation représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter ces maladies. L'identification de molécules cibles permettant d’augmenter l’expansion et l’activité suppressive des Tregs est donc d'un intérêt primordial en thérapie. En immunothérapie, une activation cellulaire peut être obtenue soit par induction d’un signal positif soit en levant un verrou (checkpoint) inhibiteur, comme l’attestent les succès récents en immuno-oncologie. Pour les Tregs, une stratégie innovante encore jamais explorée consisterait à lever des verrous inhibiteurs de leur activation afin d’augmenter leur capacité suppressive. Les données préliminaires de notre consortium indiquent que certains membres de la superfamille des TNF pourraient se comporter comme de tels verrous. En effet, nos données suggèrent que deux de ces membres, la lymphotoxine (brevets WO/2019/096787 et WO/2020/063346) et le TNF, lorsqu'ils sont exprimés sous forme transmembranaire, induiraient une signalisation inverse inhibant l'activité des Tregs. Ces molécules, agissant comme de nouveaux checkpoints inhibiteurs spécifiques des Tregs, pourraient être bloqués afin d’augmenter la capacité suppressive des Tregs et constituer de nouveaux traitements dans les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques.

OBJECTIFS : Les objectifs du projet « Reality » sont de :
(1) caractériser et définir l'impact de la signalisation inverse de la lymphotoxine et du TNF transmembranaires dans les Tregs à l'état basal et dans différentes conditions inflammatoires et autoimmunes,
(2) déterminer les similitudes et les différences entre ces deux signalisations inverses dans les Tregs,
(3) évaluer le potentiel thérapeutique, ainsi que les aspects translationnels chez l'homme, du ciblage de la lymphotoxine et du TNF transmembranaires.

CONSORTIUM : L'expertise de nos deux laboratoires nous permettra de démontrer pour la première fois que la lymphotoxine et le TNF transmembranaires agissent comme deux checkpoints inhibiteurs de l'activité des Tregs via une signalisation inverse. Notre maitrise complémentaire de divers modèles murins précliniques d’auto-immunité et d’inflammation chronique nous permettra d’évaluer le potentiel thérapeutique du ciblage de ces deux checkpoints inhibiteurs.

PERTINENCE BIOMÉDICALE : Ce projet original apportera la preuve de concept que le ciblage de ces checkpoints inhibiteurs des Tregs présente un bénéfice thérapeutique pour traiter des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques et évaluera le potentiel translationnel chez l'homme avant d’envisager des essais cliniques. Nous sommes convaincus que les résultats escomptés pourraient avoir un impact significatif en santé publique, compte tenu de la prévalence des maladies auto-immunes. En effet, celles-ci atteignent aujourd'hui 5 à 10 % de la population avec une incidence en constante progression et sont classées comme la troisième cause de décès dans les pays développés. Ce projet est ainsi susceptible d’améliorer la santé de nombreux patients souffrant de ces pathologies et de réduire les frais médicaux associés.