Intelligence artificielle pour comprendre et prédire des interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs ABC et les enzymes du métabolisme – MetABC

La prédiction de l'efficacité et de la toxicité des médicaments est une préoccupation majeure en recherche et développement de candidats médicaments. Afin de prédire les effets indésirables, les approches in silico de prédiction ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion, Toxicité) font désormais partie intégrante de la découverte de médicaments. Nous développerons une approche originale d'Intelligence Artificielle (IA) pour la prédiction des propriétés ADMET et les interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs ABC et les enzymes du métabolisme. Nous étudierons les transporteurs P-glycoprotéine (P-gp ; ABCB1) et BCRP (ABCG2) et les enzymes de type cytochrome P450 et UGT qui sont largement impliquées dans les interactions médicamenteuses. L'espace conformationnel de ces protéines sera exploré à l'aide de simulations de modélisation moléculaire. Notre approche combinera des approches basées sur la structure des protéines étudiées et l'apprentissage (« machine learning ») ainsi sur des considérations pharmacogénétiques. Nous utiliserons l'approche de l'IA pour identifier de nouveaux substrats/inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et de l'UGT, qui seront validés expérimentalement par des approches in vitro et modélisation PBPK. Des études de pharmacogénétique seront effectuées afin de comprendre les bases structurelles de l’inefficacité/toxicité des médicaments liées à des polymorphismes génétiques. Notre approche d’IA est originale et pionnière pour la prédiction des interactions médicamenteuses spécifiquement médiées par les transporteurs ABC et les enzymes du métabolisme. Enfin, nous mettrons à disposition la méthodologie d'IA développée dans un nouveau logiciel pour la communauté scientifique.