Développement d’une plateforme technologique innovante pour échapper à la réponse immune de l'hôte après transfert de gènes à l’aide de vecteurs AAV – ESCAPE

La thérapie génique à l’aide de vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) a montré son efficacité pour le traitement de désordres génétiques, comme en atteste la commercialisation du Luxturna®, Glybera® et Zolgensma®. Bien que ces biothérapies innovantes aient montré leur efficacité, il reste encore des verrous scientifiques à lever concernant leur immunogénicité. En effet, depuis le passage d'injections locales à des injections systémiques avec des doses croissantes de vecteur, des effets indésirables liés à l'activation du système immunitaire ont été rapportés chez les patients entraînant dans certains cas la suspension des essais cliniques. L’objectif de cette étude est de développer une plateforme technologique innovante pour comprendre,prédire et prévenir l'activation de réponses immunes dirigées contre l’AAV après transfert de gène. A ce jour, l’étude de la réponse anti-AAV est réalisée par l’analyse de la sécrétion d'IFN? après restimulation lymphocytaire. Dans cette étude, une analyse cytokinique multiparamétrique et un phénotypage des cellules immunitaires préexistantes anti-AAV sur une large cohorte de donneurs seront réalisés. Ce criblage permettra de collecter une banque de données sans précédent et de définir une signature immunitaire. Grâce à ces données, un algorithme pourra être développé pour modéliser et prédire la nature de la réponse immunitaire initiée après transfert de gène et ce, en fonction du type HLA du patient et du phénotype des cellules T anti-AAV préexistantes. De plus, une stratégie de modulation de la réponse immune consistant à insérer des séquences d’ADN immunomodulatrices au génome du vecteur sera testée in vitro et in vivo dans des modèles de rongeurs humanisés générés au laboratoire. Le développement de telles stratégies d'immunomodulation pourrait augmenter l'efficacité et la sécurité des vecteurs AAV en limitant l'initiation d'une réponse immune délétère tout en évitant l’utilisation d’immunosuppresseurs non spécifiques.