Approches biothérapeutiques à base d'élastine pour le traitement de l'emphysème pulmonaire – TherAlveo

L'emphysème pulmonaire est un élément majeur de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) grave qui se caractérise par une destruction progressive des alvéoles des poumons. La distension des alvéoles ainsi provoquée empêche l'expiration de l'air qu'elles contiennent. Les symptômes sont en effet causés par la destruction physique des fibres élastiques du parenchyme pulmonaire, accompagnée d'une forte augmentation de la sénescence cellulaire. Ces caractéristiques physiopathologiques entraînent des difficultés respiratoires pour les patients et des complications vasculaires surviennent au fil du temps si la progression de la maladie n'était pas stoppée. En se référant à l'Organisation Mondiale de la Santé, on estime que les BPCO sont la troisième cause de décès dans le monde, avec 3,23 millions de décès en 2019, et elle concerne 3 millions de patients en France et 66 millions à l'échelle européenne. Par ailleurs, les dysfonctionnements pulmonaires liés à l'âge, impliquant des altérations des fibres élastiques, concernent une part importante et croissante de la population. À ce jour, les traitements disponibles pour l'emphysème pulmonaire sont symptomatiques et comprennent les bronchodilatateurs, les corticostéroïdes et l'oxygène. Il n'existe aucun traitement curatif efficace et l'utilisation de composés sénolytiques (élimination des cellules sénescentes) reste limitée en raison d'effets secondaires organe-dépendants et du rôle protecteur des cellules sénescentes dans la tumorigenèse. Si nous pouvions améliorer la fonction et la structure pulmonaires en augmentant l'élasticité et en diminuant la sénescence, nous aurions un traitement révolutionnaire pour adresser un très grand marché dans le domaine pharmaceutique.

Le projet TherAlveo vise à améliorer la structure et la fonction mécanique pulmonaires dans un contexte d’emphysème pulmonaire. Notre hypothèse de travail est qu'il existe un lien étroit entre l'élasticité, et la sénescence. Des preuves convergentes indiquent que la sénescence peut être régulée soit par un phénomène mécanobiologique lié à l'élasticité, soit par un mécanisme épigénétique dépendant du niveau d'expression d’un ARNm.

Nos objectifs reposent donc sur le développement de solutions bio-thérapeutiques permettant :
1) de réparer directement l'élasticité du parenchyme pulmonaire par l'introduction d'une protéine d’intérêt,
2) d’agir plus spécifiquement sur la sénescence des cellules pulmonaires par l'introduction exogène d'une séquence codant pour une protéine d’intérêt dans des liponanoparticules actuellement utilisées pour la vaccination ARN.

Des formulations pharmaceutiques spécifiques seront développées pour traiter le tissu élastique pulmonaire et pour faciliter le transfert des résultats vers des applications cliniques ultérieures. L'efficacité de ces traitements sera évaluée dans des modèles murins pertinents d'emphysème pulmonaire (prétraitement à l'élastase, exposition à la fumée de cigarette).

La faisabilité de ce projet est assurée par un apport de preuves de concepts validées et de résultats préliminaires. Le consortium composé de scientifiques, pharmaciens et cliniciens, rassemble un panel de compétences complémentaires en bio-production, formulation, biologie cellulaire et moléculaire et physiopathologie pulmonaire. En cas de succès, ce projet offrira une solution thérapeutique innovante aux patients atteints de BPCO et d'emphysème, et un potentiel socio-économique important dans le domaine des biothérapies.