Conception d'inhibiteurs irréversibles de la réplication bactérienne par approche Fragments – FIIBRE

FIIBRE est un projet multidisciplinaire pour dévelloper de nouveaux antibiotiques efficaces sur les pathogènes ESKAPE et limitant l'émergence de nouvelles résistances. Cette approche innovante vise une nouvelle cible moléculaire jamais exploitée: l'anneau de réplication bactérien (ou sliding clamp, SC). Cette protéine du réplisome, trés conservée, contrôle l’activité de toutes les ADN polymérases qui interagissent, via un motif peptidique conservé, dans une poche hydrophobe située à la surface de SC. Ces interactions sont essentielles à leurs fonctions et leur inhibition conduit à un arrêt de la réplication et à la mort cellulaire. Ces inhibitions bloquent aussi les processus d’adaptation et de résistance aux antibiotiques. Nous avons précédemment développé des peptides antimicrobiens qui se lient à SC avec une haute affinité, inhibent la réplication bactérienne, montrent une activité bactéricide sur les pathogènes ESKAPE et améliorent la survie des drosophiles infectées par E. coli. Cependant, les peptides thérapeutiques sont souvent confrontés à des problèmes d'administration et de stabilité in vivo. Aussi, cherchons nous de petites molécules combinant une bonne perméation membranaire dans les bactéries et une stabilité in vivo.
En alliant les expertises de spécialistes en chimio-informatique, de chimistes, de biochimistes, de biophysiciens et de microbiologistes, le consortium développera de petites molécules capables d’interagir covalemment avec la poche hydrophobe. Nous nous appuierons sur notre connaissance du système SC/peptide et sur nos données récentes (structurales, cinétiques et biologiques) issues 1) d'une campagne de criblage de fragments et 2) du développement de peptides covalents, pour concevoir, synthétiser, optimiser et tester in vitro et in vivo de petites molécules innovantes pénétrant dans les bactéries et ayant une activité antibiotique par engagement irréversible de SC. Les meilleurs candidats suivront un processus de valorisation.