Cytokine engineering with switchable pH "Swithckines" to assess and overcome the resistance associated with the acidotic extracellular environment to immunotherapies. – SWITCHKINE

L’immunothérapie représente une avancée thérapeutique majeure dans la prise en charge des cancers. Ces nouveaux traitements, dont les CAR-T cells, offrent une option importante pour des patients qui étaient jusque-là en dehors de ressource thérapeutique. Cependant, seule une minorité de patients traités par immunothérapies ont une survie réellement prolongée, soulignant la nécessité d’améliorer leur efficacité. Un des mécanismes d’échappement au système immunitaire utilisé par les cellules tumorales est la synthèse d’un microenvironnement tumoral (TME) acide.
Afin de créer une niche plus favorable à la fonction des CAR-T cells, des approches basées sur la combinaison de cytokines immuno-stimulatrices sont explorées. Alors que ces stratégies peuvent potentialiser l’efficacité des CAR-T cells, elles augmentent aussi le risque d’effets secondaires dus à une signalisation pro-inflammatoire accrue, limitant leurs utilisations en pratique clinique. Notre laboratoire a démontré que la présence d’un pH extracellulaire (pHe) induit l’inactivation de cytokines stimulatrices des lymphocytes T en empêchant leurs liaisons aux récepteurs.
Dans ce projet, nous proposons l’utilisation d’une stratégie basée sur le Yeast Display pour générer de nouvelles cytokines IL-2 et IL-12 « pHe switchable », appelées « SwitchKines », qui potentialisent l’activation des lymphocytes T dans des conditions de pH acides et ont une activité réduite à pH physiologique. Nous explorerons comment le pHe acide modifie les interactions cytokine-récepteur et comment cela peut être exploité sur un plan thérapeutique pour contourner les mécanismes tumoraux de résistance aux immunothérapies. Nous testerons l’efficacité thérapeutique des « SwitchKines » en combinaison à des inhibiteurs de checkpoints immuns et des CAR-T cells. Ce travail permettra d’établir une approche thérapeutique fondée sur l’optimisation d’immunothérapies en combinaison à des cytokines synthétiques pour le traitement du cancer.