Comprendre le mécanisme d'action de composé anti-Alzheimer – D3AD

La maladie d’Alzheimer (MA) est définie comme la coexistence de deux processus lésionnels que sont les dépôts amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire associés à une neuroinflammation. Agir sur l’un des deux processus s’est avéré sans efficacité thérapeutique chez l’homme à ce jour. L’absence de cibles pharmacologiques communes à ces deux processus est une possible explication. Le développement de molécules agissant sur l’ensemble de la physiopathologie de la MA demeure donc conceptuel. Nous avons plusieurs familles de molécules dont les plus actives améliorent les déficits cognitifs, bloquent les deux processus lésionnels ainsi que la réaction neuroinflammatoire in vivo. Agir sur la globalité de la physiopathologie de la MA semble donc possible. La question importante qui reste néanmoins sans réponse est la connaissance du mécanisme d’action de nos molécules. Afin d’y répondre, nous avons développé des sondes photoactivables et substituables par chimie « click » permettant la localisation cellulaire de l’activité, l’identification de la cible et la compréhension des mécanismes sachant que ces sondes partagent la même activité que les molécules actives. Ce projet collaboratif transdisciplinaire propose donc d’identifier la cible, de comprendre le mécanisme d’action par des méthodes holistiques d’analyse du transcriptome de la cellule, d’analyse protéomique et de chemical biologie. Nos résultats préliminaires et les expertises réunies des collaborateurs assurent de la faisabilité du projet. Connaître le mécanisme d’action au carrefour des deux processus physiopathologiques de la MA et les voies de signalisation inhérentes aux effets curatifs ainsi que l’identification de la cible sont des réalisés essentiels au développement de nouvelles molécules et la recherche translationnelle vers l’industrie pharmacologique. Ce projet ouvrira donc des perspectives pour des stratégies thérapeutiques de la MA et des maladies neurodégénératives associées.