Translater les biomarqueurs pour réduire l'hyperactivité de DYRK1A dans le syndrome de Down tout au long de la vie, des modèles animaux aux humains. – TRANSBIOROYAL

Le syndrome de Down (SD) est la forme la plus courante de déficience intellectuelle dans le monde, causée par la trisomie du chromosome 21. Le SD présente une prévalence élevée avec un fort impact socio-économique tant sur la famille que sur la société, et constitue un besoin médical majeur non satisfait.
Parmi les gènes clés du SD, la kinase DYRK1A est un acteur robuste, responsable de plusieurs défauts cognitifs dans les modèles murins du SD. Il est important de noter que plusieurs améliorations cognitives ont été obtenues par des inhibiteurs ciblant l'hyperactivité de la kinase DYRK1A, dont la Leucettine L41. Une nouvelle génération d'inhibiteurs de DYRK1A a été optimisée avec désormais le médicament candidat, Leucettinib-21 (LCTB-21) capable de corriger les défauts de cognition dans les modèles SD. La LCTB-21 a été sélectionnée pour entrer en phase préclinique réglementaire en 2022, et en essai clinique début 2023.
L'évaluation clinique des déficiences intellectuelles se fait actuellement sur une batterie de tests cognitifs. Cependant, il n'y a pas de consensus clair sur leur valeur et leur translation, ni sur leur validité à travers les tranches d'âge et les diverses populations. D’autres biomarqueurs DYRK1A sont disponibles pour surveiller l'action du produit sur l'activité kinase mais sont limités.
Cette proposition vise à définir des biomarqueurs moléculaires et d'imagerie spécifiques pour l'engagement de la cible kinase DYRK1A suite à l'administration de la LCTB-21. Elle servira également de support à la preuve de principe et sera un outil clé pour accompagner l'évaluation clinique du candidat médicament en parallèle aux aspects cognitifs et comportementaux. Pour atteindre cet objectif, nous avons conçu 3 tâches : (1) Sélectionner des biomarqueurs pour l'engagement de la cible dans des modèles souris SD; (2) Valider ces biomarqueurs dans un modèle de rat SD à différents âges ; (3) Reconnaitre la translation des biomarqueurs de DS chez l’homme.