Molécules acétyléniques bioinspirées pour le développement d’agents antituberculeux – Beam4TB

La tuberculose (TB), causée par le bacille de Koch Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est un problème millénaire de santé mondial, encore responsable aujourd'hui de 1,4 million de morts et environ 10 millions de nouveaux cas chaque année. Face au manque d'efficacité de la vaccination, l'émergence de souches de Mtb résistantes aux antibiotiques ajoute une dimension alarmante à une situation aggravée par la pandémie de COVID-19. Cette antibiorésistance nécessite la découverte de familles chimiques inédites d’antibiotiques, agissant par de nouveaux mécanismes et/ou sur de nouvelles cibles de Mtb.
Dans cet objectif, nous avons étudié la famille - encore peu répandue dans la pharmacopée- des lipides acétyléniques, et plus précisément des "lipides alcynylcarbinol" (LAC), dont certains représentants bio-inspirés se sont avérés des agents anti-cancéreux d'un type nouveau. Des résultats plus récents ont ainsi montré que certains LAC agissent aussi in vitro comme des agents anti-TB remarquables, tout en présentant une analogie structurale avec des LAC naturels extraits de plantes médicinales anti-infectieuses traditionnelles (falcarinol et falcarindiol). Nous avons ainsi identifié deux types de LAC anti-Mtb, aussi actifs que l'isoniazide (antituberculeux de première intention), et manifestant une faible cytotoxicité sur cellules humaines, dont des macrophages, hôtes de Mtb chez les personnes infectées. Ces deux types de LAC ont la particularité d'être rapidement accessibles par synthèse chimique en 2 à 5 étapes, mais aussi facilement modulables.
Dans le prolongement des résultats de chimio-biologie établis, les objectifs du projet sont (i) d'évaluer les propriétés pharmacocinétiques et la toxicité de quatre LAC particuliers présélectionnés, (ii) de déterminer leur efficacité thérapeutique sur modèle murin de TB, (iii) d’élucider leur mécanisme d'action en identifiant leur(s) cible(s) chez Mtb, et (iv) d'optimiser leur structure chimique.
L'objectif ultime sera de permettre et guider la mise au point de médicaments antimycobactériens à la fois innovants en terme de MOA pour alimenter l'arsenal anti-TB contre les souches sensibles et résistantes aux antibiotiques, et accessibles aux pays en voie de développement où la TB est endémique.