Auto-organisation guidée d'un multi-organoïde d'ASC comme MTI pour la rééducation à long-terme du comportement cellulaire et de la fonction tissulaire dans les parodontopathies – PRISME

L'allongement de l'espérance de vie s'accompagne d'une augmentation des maladies liées à l'âge (MLA) qui présentent souvent des altérations tissulaires entraînant des séquelles fonctionnelles et une dégradation de la qualité de vie des patients. Le développement lent et silencieux de ces lésions explique le pronostic médiocre des thérapies de réparation conventionnelles. Il est crucial de traiter ces altérations le plus tôt possible, lorsqu'elles sont encore localisées et peu sévères, conservant ainsi leur potentiel de régénération. Ainsi, des effets thérapeutiques durables dépendent de la période de traitement et d’un environnement 3D adaptés à leur physiopathologie. Cette physiopathologie lésionnelle met en évidence une déficience progressive de sous-ensembles de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dans leur activité de maintien de l'homéostasie, suggérant qu'elles perdent leurs propriétés à compenser les challenges permanents sur l’organisme en coordonnant mal les interactions avec le réseau cellulaire pour maintenir la fonction du tissu au fil du temps. La caractérisation de ces sous-ensembles de CSM est une condition préalable essentielle à la rééducation de leur fonction à long terme pour prévenir et traiter les lésions des MLA.
Basée sur leurs multiples capacités trophiques et de contrôle des étapes critiques de la réparation tissulaire, la thérapie par CSM du tissu adipeux (ASC) semble prometteuse pour le traitement des lésions des MLA. De plus, la présence transitoire d'ASC greffées dans les tissus est cohérente avec leur rôle d'éducateur paracrine pour les CSM natives dans le contrôle de l'intégrité des tissus. Une étude préclinique de notre laboratoire a fourni des preuves encourageantes de l'efficacité de la greffe d'un hydrogel de fibrine contenant des ASC dispersées comme médicament de thérapie innovante (MTI) pour la parodontite canine, une maladie orale des tissus de soutien des dents liée à l'âge. Néanmoins, les résultats ont montré une variabilité interindividuelle avec une régénération incomplète et une inflammation partielle résiduelle, en particulier chez les sujets les plus âgés. Ainsi, pour améliorer la thérapie cellulaire des lésions associées aux MLA, les MTI doivent utiliser des ASC pré-orientés et organisés dans un microenvironnement 3D plus adéquat que les hydrogels de fibrine.
PRISME propose de démontrer l'efficacité de multi-organoïdes à base d'ASCs auto-organisés dans de la gélatine méthacrylée (GelMa), présentant des propriétés mécaniques appropriée pour favoriser la régénération des lésions aux morphologies les plus complexes, afin de soutenir le rajeunissement durable du parodonte altéré. L'étape la plus importante est l'essai in vivo dans un modèle de souris particulièrement pertinent de maladie parodontale spontanée liée à l'âge, utilisé pour montrer qu’un tel MTI est capable de rajeunir le tissu en soutenant la rééducation de CSM endogènes. Ce modèle sera utilisé pour la première fois dans cette application pour souligner les événements biologiques impliqués dans l'efficacité de ce MTI en régénération tissulaire. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons des approches innovantes pour décrire le spectre du déclin parodontal lié à l'âge et mettre en évidence la fenêtre temporelle thérapeutique critique, et aussi pour identifier la signature des sous-ensembles de CSM dysfonctionnelles gingivales et la trajectoire régénératrice pour les rééduquer vers l'homéostasie. Ces données soutiendront la définition du processus opérationnel pour une future approche translationnelle chez l'homme. Basé sur les compétences de haut niveau des membres de notre consortium qui s'agrègent sur des considérations médicales liées à la bouche et au vieillissement, notre projet combine des approches pluridisciplinaires afin d'offrir l'opportunité de fournir une compréhension des concepts clés s'appuyant sur une thérapie cellulaire innovante des pathologies liées au vieillissement comme la parodontite.