Inhibition chimique du catabolisme des acides sialiques par le microbiote intestinal, perspectives thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin – SIALOBACTER

Les mucines sont des glycoprotéines qui protègent la paroi intestinale des infections et qui comportent à leur surface des acides sialiques en quantité importante comme l’acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac) et son analogue acétylé en C-9 (Neu5,9Ac2). Le Neu5Ac sert de substrat pour le développement d’espèces bactériennes spécifiques du microbiote intestinal. Plusieurs études indépendantes montrent qu’une hydrolyse trop importante du Neu5Ac par les sialidases bactériennes (SA), favorise le développement d’Entérobactéries dont l'espèce Escherichia coli . Cet environnement pourrait être propice au développement de souches particulières, les bactéries E. coli adhérentes et invasives (AIEC). Ces AIEC sont surreprésentées dans le tube digestif de patients atteints de la maladie de Crohn, et jouent un rôle fondamental sur la sévérité de l’inflammation. De façon intéressante, le catabolisme de Neu5Ac est également indirectement déclenché par des sialate-O-acétylesterases (SIAE) bactériennes comme EstA, enzyme qui convertit les Neu5,9Ac2 des mucines en substrats Neu5Ac. Enfin, une étude récente implique également la sialidase humaine (Neu3) dans ces processus inflammatoires (dé-sialylation d’une phosphatase alcaline intestinale protectrice). Le projet SIALOBACTER propose pour la première fois de développer des inhibiteurs multivalents puissants et sélectifs de ces différentes familles d’enzymes (SA, SIAE, Neu3). Ces composés permettront d’en étudier plus précisément leur rôle, et constitueront une approche innovante pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin en diminuant notamment la colonisation intestinale par des AIECs.