Évaluation préclinique d'un nouveau médicament candidat puissant contre le cytomégalovirus humain – PRECYVIR

La pandémie actuelle nous montre clairement à quel point les médicaments antiviraux sont importants, non seulement contre les coronavirus, mais aussi contre de nombreuses autres familles de virus, qui peuvent entraîner des maladies mortelles, en particulier chez les enfants. En tant qu'experts français de la recherche et du développement de médicaments antiviraux, la lutte contre les virus est notre priorité.

Ce projet multidisciplinaire se concentre sur le développement d'un nouveau médicament candidat puissant, le LAVR-289, qui a une excellente activité contre les virus à ADN et un fort potentiel d'utilisation dans le traitement du cytomégalovirus humain (hCMV) qui infecte une grande partie de la population mondiale et peut une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les infections congénitales, les receveurs de greffe (organe solide et cellule hématopoïétique).

Les limitations des médicaments actuels (toxicité, prophylaxie, émergence de résistances) laissent beaucoup de place pour de nouveaux antiviraux puissants, avec une barrière génétique plus élevée et une disponibilité accrue. Nous avons récemment breveté une nouvelle famille d’acyclonucléosides phosphonates de type (E)-4-phosphono-but-2-en-1-yl. Parmi eux, LAVR-289 présente une large activité antivirale très puissante contre divers virus à ADN. D'après des données in vitro, in vivo, ex vivo (produites par ce consortium), LAVR-289 a une EC50 de l’ordre du nanomolaire contre le hCMV (100 fois plus actif que les références).

PreCyVir, un consortium de 3 partenaires experts en chimie antivirale, biologie et pathologie du hCMV et pharmacocinétique, vise développer LAVR-289 de TRL-3 à TRL-4/5. Les tâches requises pour l'évaluation préclinique sont les suivantes :
(1) Procédé chimique permettant de produire quelques grammes de LAVR-289 pour les analyses in vivo, synthèse des divers métabolites phosphorylés et pressentis (sur la base de l’Etat de l’Art). Nous définirons son profil physico-chimique et estimerons sa stabilité enzymatique dans différents fluides biologiques ;
(2) L'efficacité et la puissance du LAVR-289 in vitro, seul ou en combinaison avec d’autres antiviraux, seront étudiées sur des souches de type sauvage et des souches résistantes au GCV, CDV, FOS, LTV ou MBV, et sa cytotoxicité sur des cellules en croissance et confluentes sera évaluée sur différents types de cellules (y compris la toxicité mitochondriale). L'efficacité et la puissance du LAVR-289 ex vivo seront examinées dans un contexte d'infection congénitale par le CMV, en utilisant un modèle d'explant de villosités flottantes provenant du placenta du premier trimestre. L'efficacité et la puissance du LAVR-289 in vivo seront déterminées sur un modèle unique de souris SCID-Hu spécifique en greffant par voie sous-cutanée les villosités placentaires humaines infectées. L’apparition de résistance à LAVR-289 sera déterminée ainsi que le mécanisme d'action;
(3) Les concentrations de LAVR-289 et de ses métabolites (diphosphate, triphosphate) seront déterminées dans des matrices extracellulaires (milieu et plasma) par UPLC-MS/MS. Le profil pharmacocinétique chez la souris (Cmax, Cmin AUC,...) sera mesuré par une analyse non compartimentale; la pénétration du LAVR-289 et de ses métabolites sera déterminée dans les fluides cérébrospinaux et/ou le tissu cérébral, en parallèle avec le compartiment du plasma sanguin, ainsi que dans un mode de transfert placentaire ex vivo.

Toutes ces tâches seront réalisées grâce au développement de méthodes analytiques/biologiques innovantes ainsi que d’un modèle animal unique. À la fin de ce projet, nous disposerons de toutes les données nécessaires pour décider si le LAVR-289 peut être, après formulation, poussé plus avant vers une permission des autorités réglementaires de commencer les essais cliniques chez l'homme.