Développement préclinique d'ingénierie du TCR de cellules T ciblant les antigènes de rétrovirus endogènes dans le cancer du sein triple négatif – TEC-Breast

Les rétrovirus endogènes humains (HERVs) représentent 8% du génome humain et proviennent d’infections rétrovirales ancestrales. Etant surexprimés dans certaines tumeurs mais pas dans les tissus sains, ils peuvent représenter une source d’antigènes tumoraux capables d’induire une réponse immunitaire forte. Cependant, aucun traitement ciblant les HERVs n’a encore été développé.
Une nouvelle méthode bioinformatique de l’analyse de l’expression des HERVs dans les tumeurs nous a permis d’identifier des épitopes issus des HERVs et partagés entre des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif (TNBC). Les épitopes les plus partagés et dont la traduction était démontrée induisent des cellules T CD8+ de haute avidité ex vivo, capables d’éliminer des cellules de TNBC (présentation naturelle du peptide par le HLA) et des organoïdes dérivés de patientes mais pas des cellules mammaires normales. De plus, des lymphocytes infiltrant la tumeur spécifiques des HERVs sont présents dans des échantillons de tumeurs TNBC. Les épitopes HERV sont donc d’excellentes cibles pour une thérapie cellulaire T dans le TNBC.
Les séquences des récepteurs aux cellules T (TCR) des cellules T spécifiques des HERVs ont été identifiées et modifiées pour pouvoir être exprimées dans des cellules T humaines. Par transduction lentivirale, nous avons généré avec succès des cellules TCR-T modifiées spécifiques des HERVs qui sécrètent des cytokines en réponse à une stimulation antigénique et sont capables d’éliminer des cellules TNBC in vitro.
A partir de ces résultats prometteurs, notre objectif est de démontrer que des cellules TCR-T spécifiques des HERVs ont un potentiel thérapeutique dans le traitement du TNBC en : i) générant de nouvelles cellules TCR-T spécifiques des HERVs, ii) démontrant leur fonctionnalité et leur spécificité in vitro et dans des modèles murins in vivo et iii) explorant le bénéfice thérapeutique d’une combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immuns.