Nouveaux ligands G4 comme nouveaux antipaludiques potentiels – MAG4

Notre projet basé sur une stratégie originale vise à proposer de nouveaux médicaments antipaludiques ciblant le génome mitochondrial de Plasmodium falciparum à travers la stabilisation des structures G-quadruplex (G4).
Les séquences d'ADN et d'ARN riches en guanine peuvent se replier en structures secondaires non canoniques à quatre brins appelées G-quadruplex. Le génome de P. falciparum est caractérisé par sa séquence extrêmement riche en AT (> 80 %). Ainsi seules quelques régions du génome du parasite ont le potentiel de former des structures G4. Néanmoins, leur présence chez Plasmodium a été confirmée par l'utilisation d'un anticorps spécifique dirigé contre les G4. Il est à noter que l'analyse de l'ADN nucléaire et mitochondrial montre une densité de motifs G4 plus élevée dans les mitochondries que dans l’ADN nucléaire.
Nos données préliminaires, résultant d'une collaboration active entre les partenaires 1 et 2, ont montré une activité très efficace et sélective de certains ligands G-quadruplex à base d'acridine contre P. falciparum. Nous avons testé 8 ligands G4 différents et avons démontré que RHPS4, un ligand G4 puissant et sélectif, présente une activité antipaludique importante sur les parasites multi-résistants (IC50 = 75 nM). En outre, nous avons montré que RHPS4 présente une forte sélectivité pour Plasmodium par rapport à différentes lignées cellulaires humaines avec des indices de sélectivité (IC50 cellule humaine/IC50 Plasmodium) allant de 100 à plus de 300. De façon remarquable, grâce à une approche qPCR, nous avons également démontré que RHPS4 provoque une diminution drastique du nombre de copies de l'ADN mitochondrial de P. falciparum par rapport à la quantité globale de son ADN génomique.
À partir de ces données, l'objectif de ce projet est la recherche et le développement de dérivés du RHPS4 comme médicaments antipaludiques agissant par la stabilisation des structures G-quadruplex présentes dans le génome mitochondrial de P. falciparum.