CE18 - Innovation biomédicale

Nanobodies mGluR5 comme outils thérapeutiques innovants pour la maladie d'Alzheimer – NanoThALZ

Résumé de soumission

Le récepteur métabotropique du glutamate de type 5 (mGluR5) est fortement exprimé dans les régions du cerveau responsables de la mémoire et de l'apprentissage. La signalisation anormale du mGluR5 associée à des défauts synaptiques sont considérés comme un mécanisme physiopathologique émergent de la maladie d'Alzheimer (MA). mGluR5 est donc une cible thérapeutique clé par son rôle central dans la régulation de la signalisation des deux principaux marqueurs de la MA, Ab42 et Tau.
Les modulateurs allostériques (AM) de mGluR5 sont divisés en modulateurs allostériques positifs (PAM), négatifs (NAM) et silencieux (SAM). Récemment, le CTEP, un NAM de mGluR5, a montré qu’il était le ligand le plus efficace pour améliorer les capacités de mémoire et la charge amyloïde Ab42 dans deux modèles de souris de la MA.
Nous avons développé des anticorps de camélidés, ou « nanobodies », de haute affinité et sélectivité pour mGluR1 et mGluR5, et possédant diverses propriétés allostériques (PAM, NAM, SAM). Nos objectifs sont d'évaluer ces nanobodies comme agents pharmacologiques potentiels de la MA, en les utilisant de trois façons: (1) comme des outils pour mettre au point des biosensors FRET pour identifier les mGluR1 et mGluR5 endogènes et mesurer leur activité pharmacologique ; (2) pour évaluer le potentiel pharmacologique de ces nanobodies, utilisés seuls ou en combinaison avec des cellules souches pluripotentes différenciées (iPSC) issues de patients Alzheimer; et (3), pour évaluer leur potentiel thérapeutique in vivo dans deux modèles de souris transgéniques de la MA, à partir de l’expertise du Partenaire #1 à permettre leur passage dans le cerveau après injection intrapéritonéale. L'impact sur les marqueurs Ab et Tau sera mesuré, ainsi que leurs effets à restaurer les déficits cognitifs en particulier la mémoire, dans des tests comportementaux. Ces travaux permettront de valider l’intérêt des nanobodies mGluR comme outils pharmacologiques innovants pour le traitement de la MA.

Coordination du projet

Philippe RONDARD (Institut de Génomique Fonctionnelle)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INM INSTITUT DES NEUROSCIENCES DE MONTPELLIER
IGF Institut de Génomique Fonctionnelle

Aide de l'ANR 572 837 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2023 - 48 Mois

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