CE18 - Innovation biomédicale

PBP2/MreC: une cible idéale pour identifier de nouveaux agents antibactériens – BacWallScreen

Résumé de soumission

Le peptidoglycane, un hétéropolymère constitutif et composant majeur de la paroi bactérienne, est le garant de l’intégrité cellulaire. Il encapsule la cellule et de ce fait, sa synthèse est un marqueur dynamique de la croissance et de la division bactérienne. Cette synthèse est régie par des complexes protéiques réunissant synthétases, protéines structurelles et hydrolases localisés dans le périplasme et facilement accessibles de l’environnement. Nous proposons de développer des antibactériens originaux bloquant cette machinerie, et plus particulièrement, les protéines PBP2 et MreC dont l’association est essentielle pour la biosynthèse du peptidoglycane. Cette stratégie novatrice pour l’identification d’inhibiteurs de la formation du complexe PBP2:MreC sera basée sur deux essais complémentaires : 1) un criblage à haut-débit par HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) sur des chimiothèques dédiées aux interactions protéine:protéine; 2) un criblage du catalogue MolPort sur notre structure 3D du complexe PBP2:MreC et les molécules d’intérêt seront ensuite testées par HTRF. Les molécules obtenues par ces deux approches complémentaires seront 1) testées dans l’essai de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) afin d’identifier celles inhibant PBP2:MreC in vivo puis 2) engagées dans une démarche de chimie médicinale fondée sur une approche structure-activité pour améliorer leurs propriétés inhibitrices. En complément, nous modéliserons, synthétiserons et évaluerons avec les essais HTRF puis BRET de petits peptides mimétiques de l’interface d’interaction PBP2:MreC. Finalement, les composés (molécules et peptidomimétiques) les plus avancés seront testés contre H. pylori seuls ou combinés, voire en association avec des peptides antimicrobiens et des antibiotiques ciblant la paroi bactérienne. Ces études d’inhibition seront ensuite étendues à d’autres pathogènes à Gram-négatif du groupe ESKAPE responsables d’infections multi-résistantes aux antibiotiques.

Coordination du projet

Ivo GOMPERTS BONECA (Institut Pasteur - Biologie et Génétique de la paroi bactérienne)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP Institut Pasteur - Biologie et Génétique de la paroi bactérienne
IP Institut Pasteur - Chimie des biomolécules
IP Institut Pasteur - Bio-Informatique Structurale

Aide de l'ANR 617 298 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2023 - 36 Mois

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