Explorations post-GWAS dans le syndrome de Brugada : de nouveaux liens vers les phénotypes – WIRES

Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie héréditaire suspectée d'être responsable de plus de 20% des morts subites d'origine cardiaque (MS) chez des patients sans cardiopathie structurelle et de 4-12 % des cas de MS dans la population générale. Le diagnostic clinique repose sur un tracé électrocardiographique spécifique : un sus-décalage du segment ST et une inversion de l'onde T dans les dérivations précordiales droites (ECG de type 1). Cependant, ce tracé est labile et n'est souvent révélé qu'après des tests de provocation pharmacologique. Il faut donc développer de nouvelles méthodes pour améliorer le diagnostic des patients. Actuellement, la seule thérapie efficace pour prévenir les arythmies sévères et la MS chez ces patients est l'implantation d'un défibrillateur, qui entraîne un risque de complications de 30% à 10 ans de suivi. Il est donc primordial d'identifier les patients à haut risque de MS qui bénéficieraient le plus de ce traitement. Cependant, on manque de paramètres pertinents pour la stratification du risque, non seulement au niveau clinique, mais aussi au niveau biologique, en raison d'un manque de compréhension des mécanismes moléculaires du SBr.
Des découvertes récentes ont changé notre vision des bases moléculaires du SBr, ouvrant de nouvelles perspectives de recherche translationnelle pour résoudre ces problèmes cliniques. En effet, des études d'association pangénomique nous ont permis d'identifier 21 allèles à risque communs ayant une forte influence polygénique sur le SBr. La plupart de ces allèles résident dans des régions non codantes du génome et peuvent modifier les éléments de régulation des gènes. En effet, l'analyse de la conformation de la chromatine indique que 56 gènes interagissent avec ces régions régulatrices. Il est intéressant de noter que 10 des 21 allèles à risque chevauchent ou sont situés près de 8 gènes codant pour des facteurs de transcription (FT) connus pour impacter le développement cardiaque, suggérant que le SBr pourrait en partie résulter de défauts du développement cardiaque.
Dans ce contexte, WIRES vise à déterminer comment les allèles à risque récemment identifiés sont fonctionnellement associés au SBr et à développer des outils pour améliorer le diagnostic du SBr. Ces objectifs impliquent des approches complémentaires en recherche clinique et fondamentale pour atteindre le but ultime de générer des outils efficaces de diagnostic du SBr et de prédiction du risque de MSC.
WIRES combine des compétences en biologie (l'institut du thorax - Inserm UMR1087/CNRS UMR6291 ; TACG - Inserm UMR1090), en traitement du signal (LS2N, CNRS UMR 6004) et en médecine (Centre de référence des arythmies cardiaques héréditaires, CHU de Nantes) pour :
1. Déterminer lesquels des 56 gènes interagissant avec les régions régulatrices de gènes identifiées sont impliqués dans la physiologie cardiaque, grâce à un criblage fonctionnel à haut débit dans le modèle de la drosophile ;
2. Déterminer si les allèles à risque situés près des gènes codant les FT ont un impact transcriptionnel et fonctionnel sur la différenciation et la fonction des cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CMs). Les hiPSC-CMs seront aussi utilisés pour évaluer l'impact fonctionnel des allèles à risque situés près des gènes identifiés chez la Drosophile comme ayant l'impact cardiaque le plus significatif ;
3. Développer un nouvel algorithme pour détecter l'élévation du segment ST et/ou des motifs plus subtils d'ondes J pour la détection automatique des ECG de type 1, ce qui améliorera le diagnostic du SBr et permettra d'évaluer son incidence réelle dans la population générale (cohorte Constances).
WIRES est la première brique d'un projet plus large visant à intégrer des données cliniques, fonctionnelles et génétiques (sur des variants rares et communs) pour fournir aux cliniciens de nouveaux outils et marqueurs de prédiction du risque de MS chez les patients atteints de SBr.