Approche virale adéno-associée pour prévenir la maladie de Huntington – SAVEHD

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurologique héréditaire à caractère dominant se manifestant à l'âge adulte sans aucun traitement permettant de prévenir ou retarder l'apparition des symptômes. Les patients sont hétérozygotes pour la mutation, une expansion CAG anormale dans le gène HTT, et produisent une dose de HTT de type sauvage (wtHTT) et une de protéine mutante (mHTT). L'apparition de la maladie est associée à la longueur de la répétition des CAG et à l'équilibre entre les niveaux de wtHTT et de mHTT. Les stratégies thérapeutiques antérieures visant à inhiber le gain de fonction toxique de la mHTT ont échoué jusqu'à présent. Récemment, les approches réduisant la mHTT par silençage non allèle spécifique, ont également été arrêtées en raison d’un rapport risque/bénéfice élevé. Hypothèse: La wtHTT a une fonction neuroprotectrice en favorisant le transport axonal du facteur neurotrophique BDNF. Nous proposons que la restauration de la fonction de la wtHTT dans les neurones MH est suffisante pour permettre la survie des neurones MH in vitro et in vivo. Objectif 1: En raison de la grande taille de la protéine, nous identifierons et validerons des fragments de wtHTT qui restaurent le transport axonal et le fonctionnement de réseaux MH reconstitués sur puces microfluidiques (miniHTT). Nous combinerons l'expression de la HTT avec l'extinction des allèles sauvages et/ou mutants. Objectif 2: Nous utiliserons des thérapies géniques basées sur des vecteurs adénovirus in vivo chez des souris MH. Impact: Nous apporterons la preuve de concept que la restauration des niveaux fonctionnels de wtHTT influence le comportement à l'âge adulte et les processus dégénératifs chez la souris MH. Nous identifierons la fenêtre de traitement la plus efficace. Faisabilité: La combinaison de nos expertises dans la reconstitution de réseaux neuronaux in vitro et dans les analyses de modèles murins pour étudier la fonction de la HTT et les dysfonctions de la mHTT pendant le développement et la dégénérescence du cerveau place notre consortium dans une position unique pour réaliser ce programme.