Comprendre le mécanisme et les conséquences de l’accumulation de Notch3ECD et développer des biomarqueurs biologiques dans la maladie rare CADASIL. – CadaNotch

CADASIL est une forme autosomique dominante de maladie des petits vaisseaux cérébraux, responsable de handicaps et troubles cognitifs sévères, pour laquelle il n’existe pas de traitement spécifique. La maladie CADASIL est causée par des mutations très stéréotypées dans le récepteur NOTCH3 qui conduisent à l’accumulation anormale du domaine extracellulaire de NOTCH3 (Notch3ECD) autour des cellules murales des petits vaisseaux et la dégénérescence de ces cellules. Pourtant, notre compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement des lésions vasculaires reste encore incomplète. Nous proposons ici un projet de recherche translationnelle qui vise à : 1) élucider le mécanisme de l'accumulation de Notch3ECD, 2) étudier les mécanismes en aval par lesquels l'accumulation de Notch3ECD provoque les lésions dégénératives des petits vaisseaux et 3) développer des biomarqueurs biologiques en lien avec NOTCH3 pour surveiller la progression de la maladie. Notre projet s’appuie sur de nouvelles hypothèses de travail étayées par de nombreuses données préliminaires. Il tire profit de nouvelles approches méthodologiques et de ressources uniques développées par les membres de ce consortium qui incluent entre autres un large éventail de modèles murins, une large cohorte de patients CADASIL ainsi que des fluides biologiques et cellules souches pluripotentes induites de ces patients.