Un cas rare de trouble du spectre autistique monogénique lié à KCC2 : une nouvelle référence pour la validation de la causalité et le dépistage du traitement. – AuDy

Ce projet associe des scientifiques, et des cliniciens qui suivent une famille de patients ("Dylan") atteints de troubles du spectre autistique (TSA) associés à deux mutations distinctes dans le gène SLC12A5 codant pour le cotransporteur K+/Cl- (KCC2). Cette étude a pour but de démontrer, à l’aide de modèles dérivés de Dylan, les mécanismes moléculaires KCC2-dépendants associés aux TSA. L’expression de KCC2 est spécifique des neurones et a pour fonction de réguler la concentration intracellulaire des ions chlorures ([Cl-]i). Il joue ainsi un rôle fondamental au maintien de la force inhibitrice dans la transmission synaptique du GABA et de la glycine. Les données de la littérature suggèrent un rôle majeur de la perte d’homéostasie des ions chlorures dans l’étiologie des TSA, sans toutefois démontrer l’existence d’un lien de causalité direct entre le changement de [Cl-]i et l’apparition de TSA. La découverte de ces mutations du KCC2 dans la famille Dylan représente une occasion unique de tester cette théorie.
Notre hypothèse est que dans le cas Dylan les mutations de KCC2 provoquent un dysfonctionnement du transporteur qui entraîne des changements de la concentration intracellulaire des ions Cl-, et conduit à une augmentation de l'excitabilité neuronale associée à la formation d'épilepsies et TSA. Afin d’étayer cette hypothèse, nous allons : i) étendre l'investigation clinique des patients et de leurs familles; ii) caractériser les phénotypes moléculaires, électrophysiologiques et comportementaux des souris, récemment créées, et portant des mutations de la famille Dylan. iii) sélectionner des composés permettant de corriger efficacement le dysfonctionnement de KCC2 dans les modèles murins avec une perspective de développement de traitement.