Expansions de séquences répétées et intégration multi-omique dans la schizophrénie – SchizoREmics

La schizophrénie est un trouble psychiatrique dont l’architecture génétique repose sur des polymorphismes et des variants rares. Nous faisons l’hypothèse que les expansions répétées de nucléotides jouent également un rôle dans la physiopathologie de ce trouble. Ces expansions sont préférentiellement présentes dans les gènes exprimés dans le cerveau et ont été associées aux maladies neuropsychiatriques. Il est désormais possible de les explorer au niveau de l’ensemble du génome. Des anomalies épigénétiques et transcriptomiques ont également été rapportées dans la schizophrénie et nous avons identifié des changements rares de la méthylation de l’ADN (épivariations). Depuis, il a été montré que ces épivariations survenaient sur des séquences répétées contenant des motifs CG. Notre projet vise à étudier l’impact des séquences répétées sur le risque de schizophrénie, sur la méthylation de l’ADN, et sur l’expression des gènes. Pour cela, nous utiliserons des données de séquençage de génome, de RRBS et de RNAseq déjà obtenues dans des projets antérieurs et nous générerons de nouvelles données à partir de prélèvements sanguins déjà disponibles pour constituer un jeu de données multi-omiques. Après détection des expansions, nous étudierons la corrélation entre le nombre de répétitions des motifs CG et le niveau local de méthylation de l’ADN, puis, nous testerons leur impact sur le niveau d’expression des gènes et sur l’expression allèle-spécifique. Nous corrélerons ensuite ces données avec le phénotype des individus et en particulier avec des mesures dimensionnelles comme la sévérité des symptômes psychiatriques et cognitifs. Nous utiliserons des bases de données de contrôles pour interpréter nos résultats ainsi que des jeux de données déjà publiés pour tester l’impact de ces expansions dans le tissu cérébral. Enfin, nous profiterons d’une collaboration déjà effective avec une équipe canadienne pour réaliser des cultures de neurones différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites. Six lignées proviendront de patients porteurs d'expansions prédites comme pathogènes et seront comparées à six lignées déjà reprogrammées à partir de contrôles n'ayant pas d'expansions. Nous étudierons la morphologie et l'électrophysiologie de ces cellules et extrairons l'ADN et l'ARN de ces cellules pour vérifier l'effet épigénétique et transcriptomique de ces expansions dans les cellules cérébrales. Ce projet pourrait permettre d’identifier de nouveaux variants impliqués dans la schizophrénie et d’augmenter le rendement du diagnostic moléculaire notamment dans le cadre du plan France Médecine Génomique. En effet, il est désormais possible en France d’accéder au séquençage de génome à visée diagnostique pour les patients avec schizophrénie syndromique et, en tant que responsable d’un centre de référence pour les maladies rares à expression psychiatrique, nous sommes directement impliqués dans cette démarche. Ce projet nous permettra de développer notre équipe et d’acquérir une indépendance et un leadership scientifique dans le domaine de la génétique de la schizophrénie. Enfin ce projet pourrait assurer une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie et aider à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.