Rôle de l'organisation à l'échelle nanométrique des récepteurs NMDA dans le développement normal du cerveau et les troubles GRIN. – GRINTRACK

Plus de 1 % des enfants naissent avec un trouble du développement neurologique, notamment des troubles du spectre autistique et un retard de développement. Le séquençage du génome entier a révolutionné l'évaluation diagnostique et a permis d'identifier des centaines de gènes pouvant causer, par le biais de mutation ponctuelle ou plus large, une déficience intellectuelle et un retard de développement. Une variation génétique considérable dans les gènes des récepteurs ionotropiques au glutamate, les récepteurs N-méthyl-d-aspartate (RNMDA) (GRIN), est récemment apparue, avec plusieurs centaines de variants identifiés. Lorsque certaines mutations affectent fortement l'activité du RNMDA, les patients présentent une malformation cérébrale étendue, illustrant le rôle clé de ce récepteur dans le développement neuronal. Toutefois, un retard de développement peut être également observé chez des patients présentant des mutations ponctuelles, notamment dans la partie intracellulaire (CTD) du RNMDA qui contrôle leurs mobilités à la surface du neurone, sans toutefois que l’activité du RNMDA soit altérée. En combinant des approches de biologie moléculaire et cellulaire, des techniques de microscopie à haute résolution ainsi que des modèles murins et humains de ces pathologies, nous allons d'abord caractériser et manipuler l'organisation et la mobilité des NMDAR à l'échelle nanométrique au cours des différentes étapes du développement neuronal pour en comprendre l’importance. A travers l’étude d’un mutant dépourvu de sa partie DCT, identifié chez un patient atteint présentant un syndrome de type autistique, nous voulons déterminer si la mobilité du RNMDA peut contribuer aux maladies neurodeveloppementales. Enfin nous souhaitons grâce à la caractérisation de ce mutant développer une plateforme diagnostic dédiée à la caractérisation des pathologies associés aux GRIN et à l'évaluation du potentiel thérapeutique de médicaments existants ou nouvelles molécules.