Punctin, un organisateur synaptique : rôles, mécanismes et conservation évolutive dans la spécification synaptique – SYNAPUNCT

Les bases moléculaires de la spécification synaptiques sont encore mal comprises. Un nombre croissant de molécules sécrétées dans la matrice extracellulaire a été impliqué dans l'organisation des synapses. La fonction des protéines extracellulaires peut être contrôlée par clivage protéolytique. La Punctine est un organisateur synaptique extracellulaire des jonctions neuromusculaires de C. elegans qui dicte l'identité excitatrice ou inhibitrice des domaines postsynaptiques. Nous avons récemment mis en évidence que la Punctine est clivée et que ses fragments ont des localisations différentes. Ainsi, la protéolyse limitée pourrait être un mécanisme permettant d'augmenter la diversité moléculaire pour contrôler la spécification des synapses. ADAMTSL3/Punctin-2, l'orthologue mammifère de la Punctine de C. elegans, est fortement exprimé dans le cerveau de la souris, mais sa fonction reste inconnue. De plus, des polymorphismes d'ADAMTSL3 ont été identifiés comme des facteurs de risque de schizophrénie.
Ce projet vise à étudier comment le clivage protéolytique de la Punctine régule sa fonction sur l'identité synaptique, et si son rôle et ses mécanismes d'action sont évolutivement conservés. La combinaison de nos deux modèles, la jonction neuromusculaire du nématode et le cervelet de la souris, deux systèmes avec une architecture synaptique stéréotypée, va permettre de générer et tester des modèles mécanistiques du contrôle de la spécification des synapses par des protéines sécrétées. Cette étude est à la fois pertinente pour notre compréhension fondamentale du développement des réseaux neuronaux et celle des voies moléculaires qui pourraient être impliquées dans les pathologies neuropsychiatriques.