Déterminants développementaux et postnataux de la diversité et des fonctions des cellules microgliales – MICROXIGNAL

Les cellules microgliales (CMG), phagocytes résidents du cerveau, sont des modulateurs reconnus du développement et de la plasticité cérébrale, ou de la neurodégénérescence en conditions pathologiques. De récentes analyses ont révélé une forte hétérogénéité des populations de CMG au cours du développement cérébral ou en conditions pathologiques. Cette hétérogénéité peut sous-tendre les activités pléiotropes de ces cellules, mais les déterminants cellulaires et moléculaires sous-jacents restent largement inconnus. L'identification de ces déterminants est essentielle pour comprendre la diversité des CMG, et développer des thérapies ciblant des sous-types microgliaux dans des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques ou la dépression. L'objectif de ce projet est de caractériser les mécanismes responsables de l'hétérogénéité des CMG, et leur impact sur les fonctions cérébrales.
Certains phénotypes pathologiques des CMG, comme la sénescence, pourraient résulter d'une programmation anormale des cellules myéloïdes au cours du développement. Alternativement, les CMG pourraient devenir sénescentes suite à une signalisation anormale provenant des cellules environnantes. Nous étudierons ces hypothèses en analysant l'hétérogénéité des CMG dans de nouveaux modèles de souris par analyses transcriptomiques sur cellules uniques. L’impact fonctionnel de l'hétérogénéité des CMG sera investigué en étudiant la plasticité cérébrale et le comportement animal dans ces modèles, ainsi que dans un modèle murin de stress chronique. Les données obtenues seront corrélées à la biologie humaine en étudiant la différenciation de cellules souches pluripotentes induites en CMG (de type sauvage ou mutantes). Des analyses génomiques permettront d'identifier les programmes de différenciation responsables de phénotypes fonctionnels comme la sénescence, l'activité phagocytaire ou la réponse inflammatoire.