Hétérodimères de mGlu7: existence in vivo et implications physiologiques – HeteroGlu7

Le glutamate agit sur huit récepteurs couplés aux protéines G qui régulent l'activité de nombreuses synapses. Ces récepteurs sont des dimères obligatoires, et n'ont jusqu'à maintenant été considérés que comme des homodimères. Nous avons montré qu'il existe potentiellement 16 mGluRs hétérodimériques, dont mGlu2-4 dont l'existence in vivo a été démontré. Parmi les mGluRs, mGlu7 est très spécial car activé par de très fortes concentrations de glutamate. Notre projet vise à démontrer l'existence de mGluR hétérodimériques contenant la sous unité mGlu7, de caractériser leurs propriétés pharmacologiques, d'identifier des outils permettant de contrôler spécifiquement l'activité des hétérodimères mGlu2-7 et mGlu4-7. Les signatures pharmacologiques et les outils développés seront utilisés pour identifier l'action de ces hétérodimères à certaines synapses, et de tester leur rôle dans l'épilepsie.
Ces objectifs seront atteints grâce à l'utilisation d'approches et d'outils innovants : i) l'utilisation de biosenseurs FRET et de système de control qualité pour étudier les profils pharmacologique, ii) l'utilisation de nanobodies pour détecter leur présence par FRET, immunohistologie ou marquage PLA dans des préparations de cerveau, iii) l'utilisation de nanobodies spécifiques d'une sous-unité, liés à un agoniste sélectif de l'autre sous-unité.
Ce projet donnera une nouvelle vision des rôles des sous-unités mGlu7 dans le cerveau, et permettront d'imaginer des approches thérapeutiques originales pour mieux cibler les pathologies ou l'un ou l'autre des mGluR contenant mGlu7 pourrait constituer une cible thérapeutique.