Cibler l'inhibition dendritique pour atténuer les déficits cognitifs dans le syndrome de Down. – DendriDOWN

Le syndrome de Down (DS), causé par la trisomie du chromosome 21 humain, est caractérisé par des déficits cognitifs et une sur-inhibition des circuits corticaux. Nous avons montré précédemment que le traitement aigu de souris DS avec des modulateurs allostériques négatifs (NAM) des récepteurs GABAA contenant la sous-unité ?5- induit une correction durable des déficits d'apprentissage et de mémoire. Récemment, nous avons trouvé des altérations des synapses inhibitrices dendritiques entre des certains interneurones somatostatine, les cellules de Martinotti (MC) et les dendrites distales des neurones pyramidaux (PN) du cortex préfrontal, où nous avons montré que les récepteurs GABAA contenant la sous-unité ?5 sont spécifiquement exprimés. Nous émettons l’hypothèse que la sur-inhibition dendritique au niveau de la synapse MC-PN dans la trisomie 21 est due à une mauvaise intégration des entrées synaptiques, une désynchronisation de l'activité neuronale conduisant aux déficits cognitifs. Nous étudierons les mécanismes moléculaires, fonctionnels, la morphologie synaptique, dendritique et les épines dendritiques, le comportement cognitif/social avant et après traitement avec des ?5-NAMs et révélerons de nouvelles cibles moléculaires pour de futures applications thérapeutiques.