Interroger la diversité des récepteurs NMDA grâce à l'optopharmacologie. – Opto2B

Comprendre les déterminants moléculaires de la diversité fonctionnelle des récepteurs aux neurotransmetteurs est un défi majeur. Les récepteurs NMDA (rNMDA), récepteurs au glutamate impliqués dans la transmission et la plasticité synaptiques, mais aussi dans de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques, existent dans le cerveau sous forme de multiples sous-types différant par leurs sous-unités GluN2. Les populations majoritaires de rNMDA dans le cerveau antérieur adulte sont les di-hétéromères 2A/2A et 2B/2B (contenant deux sous-unités GluN2 identiques) et les tri-hétéromères 2A/2B (contenant une sous-unité GluN2A et une sous-unité GluN2B). Les approches génétiques et pharmacologiques actuelles ne permettent pas de cibler un sous-type unique de rNMDA. Nous avons développé le premier outil d’optopharmacologie potentialisant de façon spécifique les di-hétéromères 2B/2B grâce à la lumière (Opto2B). Notre choix de cibler les rNMDA 2B/2B est porté par le lien étroit entre sous-unité GluN2B et plasticité synaptique et performance cognitive. Cependant, l’implication relative des récepteurs 2B/2B et 2A/2B dans ces processus reste sujette à controverse. Nos données préliminaires montrent que notre outil Opto2B permet une photomodulation réversible des récepteurs 2B/2B synaptiques ou extrasynaptiques, permettant ainsi de contrôler pour la première fois un sous-type unique de rNMDA avec une résolution spatio-temporelle et des spécificités cellulaire et moléculaire inégalées. Le projet Opto2B vise à utiliser cet outil ex vivo pour déterminer l’implication des récepteurs 2B/2B dans la plasticité synaptique et la neurotoxicité, et in vivo pour étudier les conséquences comportementales et les effets pro-cognitifs de la potentiation de ce sous-type de rNMDA dans des souris contrôle et deux modèles animaux d’hypofonction NMDA. Notre projet devrait éclaircir le rôle physiologique controversé des rNMDA 2B/2B, ainsi que le potentiel translationel de leur potentiation.